唑来膦酸治疗老年骨质疏松症合并COPD患者的临床疗效

欧阳剑锋 李柄权 玄文虎 王素伟

珠海市人民医院脊柱骨病科(暨南大学附属珠海医院)，广东 珠海 519000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨脆性升高、骨量下降、骨微结构破坏为特点的老年性疾病。有文献报道，骨质疏松症可以导致呼吸功能障碍,增加肺疾病患病率[1]。与非骨质疏松患者相比，骨质疏松患者的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 发病率提升了2 ～ 5倍[2-3]。唑来膦酸作为治疗骨质疏松的新药物,可通过抑制破骨细胞的骨吸收、激活成骨细胞以增加骨量来改善骨质疏松[15]。笔者在临床上采用唑来膦酸治疗老年骨质疏松合并COPD患者，现将取得的临床疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2015年1月至2016年12月在珠海市人民医院骨科住院治疗的46例骨质疏松合并COPD患者，其中男性10例,女性36 例，年龄64 ～ 82岁,平均(67.45±4.24)岁，两组患者在基本资料方面具有可比性(P>0.05)。纳入标准:①符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准[4]；②根据世界卫生组织推荐的标准，经影像学检查及骨密度检查被诊断为骨量减少和骨质疏松的患者;③临床表现为自发性全身疼痛及有轻微活动骨折病史的患者;④患者无脊髓及神经根受损。排除标准:①需要机械通气的COPD患者；②病理性骨折患者;③患有严重的内分泌疾病、代谢性疾病者;④患有严重的肝肾疾病者;⑤对唑来膦酸过敏者；⑥治疗期间未能规律治疗，中途退出者。

1.2 治疗方法

所有患者予以钙尔奇D(600 mg/片，每次1片，每天2次，惠氏制药有限公司)、骨化三醇(罗盖全，0.25 μg/粒， 每次1粒，每天1次，上海罗氏制药有限公司)口服一年，同时予以静脉滴注唑来膦酸5 mg(Novartis Pharma Stein AG，规格: 100 mL:5 mg /支，每年1次)，治疗后让患者多饮水,监测滴注过程中患者的不良反应。

1.3 观察指标

1.3.1VAS评分 (visual analogue scale/score, VAS)：在患者治疗前及治疗1年后，采用视觉模拟化数字评分(VAS)分值评估患者的疼痛程度(0～10分)。

1.3.2骨密度(bone mineral density, BMD)：在患者治疗前及治疗1年后，采用法国Medilink公司生产的XR-600双能X线骨密度仪测量患者的腰椎和右侧股骨颈BMD，取2次测量的均值。

1.3.3肺功能：在患者治疗前及治疗1年后，采用美国Medgraphics公司生产的ULTIMA肺功能测定仪测量患者各项肺功能指标：肺活量(VC)、一秒用力呼气容积(FEV1)、一秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1%)、1秒率(FEV1/FVC%)。

1.3.4骨生化及骨转换指标：在患者治疗前及治疗1年后，分别检测患者的血磷(Ca)、血钙(P)、血清骨钙素(BGP)、骨源性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，记录治疗期间患者的血、肝肾功能改变及不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件处理数据，比较采用配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 VAS评分及骨密度测定

患者治疗1年后VAS分值明显降低，比较差异具有统计学意义(P<0.05);治疗1年后腰椎及股骨颈骨密度(BMD)均升高，比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 VAS评分值及骨密度对比Table 1 Changes in VAS score and BMD before and after treatment

2.2 肺功能的评价

患者治疗1年后复查肺功能，结果显示FEV1及FEV1%显著提高，比较差异具有统计学意义(P<0.05);FEVl/FVC%也有所升高，但与治疗前相比差异无统计学意义。见表2。

表2 治疗前后肺功能对比Table 2 Pulmonary function changes before and after treatment

2.3 相关性分析

结果显示，随着VAS 评分的下降,患者的肺功能有了显著改善，VAS评分与VC(r=-0.864,P< 0. 05)、FVC(r=-0.781,P< 0.05)呈显著负相关，但VAS评分与FEV1%无显著相关性(r=0.324,P>0.05)。

治疗前患者FEV1与腰椎BMD呈弱正相关，r值为0.356(P<0.05)，FEV1与股骨颈BMD无相关性， FEVl%、FEVl/FVC与BMD也无相关性。治疗12个月后，FEVl的变化值与腰椎BMD的变化值呈中度正相关，r值为0.309(P<0.05)，说明随着患者骨密度的增加，肺功能也能得了改善。

2.4 血清血钙、血磷、BGP、BALP的变化

患者治疗1年后，血钙、血磷未见明显差异，但BGP明显升高、BALP水平值下降，比较差异有统计学意义。见表3。

表3 治疗前后骨生化、转换指标的对比Table 3 Changes in serum bone metabolite levels before and after treatment

3 讨论

目前研究发现，COPD与骨质疏松症相互关联，COPD患者常伴有继发性骨质疏松，因机体缺氧及运动功能下降，降低了骨形成，最终导致了骨质疏松症[16]。COPD存在着全身慢性炎症，炎症介质影响骨代谢的细胞因子，使得破骨细胞的增殖分化受到激发，在骨重塑、代谢中扮演了重要角色[9]。其具体发病机制目前仍不明确，认为与性别、年龄、体质量指数(bone mass index, BMI) 等有关，而皮质激素的使用则认为是可能的影响因素[5]。

使用糖皮质激素后，导致性激素分泌合成降低,甲状旁腺机能相应亢进,成骨细胞活力减少，进一步导致骨质降低；同时激素可直接增强破骨而减弱成骨作用,引起骨代谢失衡,最终导致骨密度明显减少[6-7]。COPD患者常广泛应用糖皮质激素，导致骨质疏松症高发，严重后果便是骨折。目前已有研究[8]发现女性COPD患者中有49%的人群可能会发生椎骨骨折，激素使用者椎骨骨折的发生率则高达63%。

严重COPD患者并发骨折或骨质疏松时，呼吸功能受制于胸廓活动受限及脊柱后凸畸形，加上原本存在呼吸肌疲劳，使肺的通气功能进一步减少[10]。临床上COPD患者的严重程度常用FEV1%做评价，这个指标也敏感地反映了阻塞性通气功能障碍的严重程度。随着VAS评分的降低，VC、FEV1、FEV1%明显提高，笔者认为原因在于治疗后患者疼痛改善，改善了其活动能力及呼吸耐力。同时随着时间的推移，胸廓运动受限及呼吸机强度得到了改善，最终使得肺通气功能障碍逐渐得到缓解。

老年骨质疏松合并COPD患者，存在活动能力下降及通气功能障碍。当发生骨折后，由于患者需要长期卧床，更容易出现一系列并发症，如褥疮、肺炎、血栓等，导致生命危险。目前骨质疏松症合并COPD的抗骨质疏松治疗，往往被忽视，因此笔者认为这个问题必须得到临床上的重视，不仅需要改善骨密度，重点还在于要降低骨折的风险。

唑来膦酸作为新型的治疗骨质疏松的骨吸收抑制剂，对于骨密度的提升在于其对破骨细胞的抑制[11]，通过抑制破骨细胞，激活成骨细胞，抑制了对骨头的破坏和溶解，从而达到增加骨量的作用[12]。即使有少量药物脱落，但因其具有强大的吸附力，骨组织可以重新吸收。唑来膦酸只需一年滴注一次，提高了患者的依从性，亦可使治疗效果间接得到提高。本研究中的患者经唑来膦酸治疗后，其骨密度显著提高，同时BGP升高、BALP降低，均说明唑来膦酸抑制了骨溶解，减少了骨破坏。治疗后患者的肺功能如VC、FEV1、FEV1%较之前得到了改善，而且VAS评分降低，FEV1变化值与腰椎BMD变化值之间呈正相关。结合临床，说明骨量的增高提高了患者的日常生活能力，因而其肺功能也得到了进一步的改善，这些均说明唑来膦酸对骨质疏松合并COPD患者的治疗是有效和必要的。

有报道称唑来膦酸酸治疗的急性期不良反应可达80%[13-14]。本研究中有32.4%的患者在静脉滴注后发生发热、肌肉酸痛等反应,可能与提前给予其非甾体抗炎药预防有关。另外也可能是由于COPD患者机体的免疫应答受到了抑制,反而降低了其不良反应的发生。

总之，应用唑来膦酸治疗可以提高患者的骨密度，改善其肺通气功能及骨生化指标，预防COPD患者骨质疏松的发生，值得临床上推广应用。当然本研究也存在着一定的局限性，如所纳入的病例少,观察时间短,希望在今后的研究中进一步得到改进。