小细胞肺癌伴骨转移化疗后骨硬化与化疗疗效的关系

赖海辉，雷强，万齐，邹乔，包盈莹，李新春

小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占原发性支气管肺癌的15%～20%，具有恶性程度高、血行转移早等特点[1]。50%的SCLC患者确诊时已是晚期，其中首次诊断的SCLC患者中骨转移者占30%～40%[2,3]。早期评估疗效、制订个体化的治疗方案是提高SCLC治愈率、降低病死率的关键，具有重要的临床意义[4]。目前铂类联合化疗方案被推荐为发生骨转移的SCLC患者的一线治疗方案[5,6]。有文献报道骨转移瘤后出现骨硬化改变是内分泌治疗、肿瘤靶向剂、放疗或双膦酸盐类药物等治疗实体肿瘤的良好治疗效果的指标[7,8]。对于SCLC骨转移患者化疗后骨硬化改变是否可作为疗效评价指标尚未见相关报道。本文通过分析SCLC患者两个化疗周期后骨转移瘤的骨硬化改变与化疗疗效的相互关系，探讨骨硬化改变能否作为SCLC骨转移患者化疗疗效的影像评价指标，为临床治疗提供参考依据。

材料与方法

1.病例资料

搜集2011年6月-2017年12月在广州医科大学附属第一医院住院并经病理确诊为小细胞肺癌的198例患者，排除曾接受过一线化疗及肿瘤靶向剂、双膦酸盐和放射治疗的42例患者，转移灶行手术治疗的24例患者，化疗过程中接受放射治疗的57例患者，化疗后未行CT复查的43例患者，最后有化疗前一周内和化疗两个周期后(一个化疗周期为3周)两次完整的胸部CT检查资料并在我院首诊的小细胞肺癌伴骨转移者32例纳入本研究。所有单发或多发骨转移瘤均经影像学检查(ECT、PET-CT)或临床随访证实。

2.检查方法

采用Toshiba Aquilion 16 排或Siemens Somatom Definition AS 128排CT机行全胸扫描, 扫描范围自胸廓入口至膈顶, 扫描参数：管电压120 kV，管电流为毫安自动调制技术(90～250 mAs),准直器1～2 mm，视野320 mm×320 mm， 螺距0.8～1.0。增强扫描经肘前静脉注入对比剂，采用非离子型碘对比剂优维显(300 mg I/mL) 或欧乃派克(350 mg I/mL),剂量1.5～2.0 mL/kg体重,注射流率3～4 mL/s。将图像传至图像存储与传输系统(picture archiving and communication system，PACS)进行常规重建，重建层厚/层间隔为7 mm/7 mm及2 mm/2 mm。

3.CT定量分析

参照RECITST 1.1标准在胸部CT图像上测量肺癌病灶的最长径线，以评价化疗效果。将SCLC化疗后效果分为4种类型，即完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、稳定(stable disease,SD)、进展(progressive disease,PD)。CR定义为靶肿瘤病灶消失；PR定义为靶肿瘤的长径较第一次减少30%以上；SD定义为靶肿瘤长径减少小于30%或增加小于20%；PD定义为靶肿瘤长径增加大于20%。本研究中CR及PR被认定为疾病得到控制(disease control，DC)，化疗有效；PD及SD认定为化疗无效。在CT轴面骨窗图像上选择较大骨转移瘤手动绘制覆盖整个骨病灶的感兴趣区(Region of interest,ROI)，测量化疗前后骨转移瘤的平均CT值，同时测量每个病灶邻近正常骨质的CT值，根据化疗前后的CT特点及CT值改变来评价骨硬化情况，对于多发骨转移患者，化疗后复查中只要有1处骨转移瘤出现硬化则被归为硬化组。

以上图像均由2位具有10年以上诊断经验的影像医师在未知患者治疗情况下(包括化疗方案、化疗周期和化疗结果)进行盲法阅片，若两位阅片者意见不一致，通过讨论、协商达成一致；图像评估主要包括两方面内容，即肺癌癌灶的化疗疗效和骨转移灶的骨密度改变。

4.统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。骨硬化组与非骨硬化组患者的化疗有效率比较采用Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.临床特点

本组32例SCLC骨转移患者中男31例(96.8%)，女1例(3.2%)，年龄39～79岁。化疗后22例患者出现骨硬化(骨硬化组)，10例无骨硬化(无骨硬化组)。骨硬化组中男21例(95.5%)，无骨硬化组10例均为男性(100.0%)。骨硬化组中T1和T2期肺癌患者11例(50.0%)，T3和T4期患者11例(50.0%)；无骨硬化组中T1和T2期患者6例(60.0%)，T3和T4期患者4例(40.0%)。硬化组中吸烟者21例(95.5%)，不吸烟者1例(4.5%)；无硬化组10例均吸烟。

2.骨转移瘤

本组患者中单发骨转移7例，多发骨转移25例；化疗前CT共发现111个骨转移瘤灶，其中溶骨破坏瘤灶68个，成骨破坏瘤灶27个，混合破坏瘤灶16个。病灶部位：脊柱55个，肋骨42个，肩胛骨8个，胸骨3个，肱骨头3个。32例患者中22例化疗后骨转移瘤出现硬化或骨硬化较化疗前增加，10例骨转移瘤化疗后无硬化改变(图1～6)。

3.SCLC化疗疗效与骨转移瘤骨硬化的关系

32例SCLC患者经过两个化疗周期后，有效组26例(均为PR)，无效组6例(SD、PD各3例)。22例骨硬化患者中21例(21/22)化疗有效，1例无效；10例无骨硬化患者中化疗无效和有效者各5例。统计学分析结果显示骨硬化组的化疗有效率(95.5%)明显高于无骨硬化组(50%)，差异有统计学意义(P=0.006，图7)。

图1 溶骨型转移肺癌患者，男，58岁，经过两个周期的化疗，可见骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为72HU，正常骨质CT值为106HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为190HU，正常骨质CT值为98HU。 图2 溶骨型转移肺癌患者，男，53岁，经过两个周期的化疗，无骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为63HU，正常骨质CT值为214HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为57HU，正常骨质CT值为205HU。 图3 成骨型转移肺癌患者，男，55岁，经过两个周期的化疗，可见骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为246HU，正常骨质CT值为110HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为406HU，正常骨质CT值为127HU。

讨 论

本研究探讨晚期SCLC骨转移患者接受化疗后，CT图像上出现骨质硬化改变与化疗疗效的关系，结果显示化疗后骨硬化组与无骨硬化组在化疗有效率上差异有统计学意义，提示SCLC骨转移患者化疗后出现骨硬化有可能作为提示化疗有效的影像指标。正常骨内存在一个错综复杂的组织微环境，其中成骨细胞和破骨细胞保持一个微妙的平衡，以确保正常骨结构。骨是恶性肿瘤的常见转移部位，相关文献报道肺癌细胞、骨微环境和免疫细胞之间存在复杂的联系，涉及多种因素，但这些相互作用的许多机制仍不甚清楚[5]。SCLC骨转移灶按病变特征可分为三种类型，即溶骨型、成骨型和混合型，以溶骨型最为多见。近年来不少研究表明骨硬化改变是癌症患者接受化疗、放射治疗及靶向治疗后疗效良好的标志物。Rief等[9]及Foerster等[10]的研究结果显示骨硬化改变可能是患者接受放射治疗疗效良好的标志物[9,10]。有学者报道吉非替尼治疗肺癌骨转移患者出现骨硬化改变可作为疗效良好的指标[11]。Forester等[12]提出骨硬化改变可作为乳腺癌放疗局部反应的标志物。多项研究显示肺癌靶向治疗后骨质硬化改变可能是一种有利的反应指标[13]。目前尚不清楚骨转移瘤的骨硬化改变是否可作为SCLC化疗后疗效良好的指标。本研究中32例SCLC伴骨转移患者两个化疗周期后硬化组的化疗有效率(95.5%)明显高于无硬化组(50.0%)，差异有统计学意义(P<0.01)，这与Rong等[14]对52例非小细胞肺癌的骨转移瘤骨硬化改变预测化疗疗效的研究结果一致。因此，笔者认为骨转移瘤化疗后出现骨硬化改变可作为SCLC化疗后疗效良好的有效影像学指标。

本研究存在以下局限性：病例选择存在偏倚，样本量较少，化疗后随访时间较短。骨转移瘤患者化疗后的骨硬化改变能否作为一个评估化疗疗效的定性指标，尚需扩大样本量进一步深入研究。

图4 成骨型转移肺癌患者，男，55岁，经过两个周期的化疗，无骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为400HU，正常骨质CT值为65HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为410HU，正常骨质CT值为70HU。 图5 混合型转移肺癌患者，男，70岁，经过两个周期的化疗，可见骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为628HU，正常骨质CT值为140HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为1027HU，正常骨质CT值为160HU。 图6 混合型转移肺癌患者，男，59岁，经过两个周期的化疗，无骨硬化改变，手动测量ROI的CT值。a)化疗前骨转移瘤CT值为262HU，正常骨质CT值为47HU；b)化疗后骨转移瘤CT值为271HU，正常骨质CT值为53HU。

图7 SCLC患者两个化疗周期后骨硬化组的化疗有效率(95.5%)明显高于无骨硬化组(50.0%)，差异有统计学意义(P=0.006)。

综上所述，本研究结果显示SCLC骨转移瘤患者两个化疗周期后骨硬化组的化疗有效率明显高于无骨硬化组，因此，骨转移瘤患者化疗后的CT图像上出现骨硬化改变有可能作为SCLC疗效良好的影像学指标之一，观察骨转移瘤患者的骨硬化情况变化对化疗疗效评估有一定价值。