索非布韦药物中国授权专利分析

范鑫鑫，周 静

(1.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100160； 2.国家知识产权局专利局专利审查协作湖北中心，湖北 武汉 430000)

索非布韦(又称作索氟布韦，索菲布韦，英文名为Sofosbuvir，商品名为SOVALDI)，即(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基甲氧基](苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯， CAS登记号为1190307-88-0，化学结构式如图1。索非布韦是美国吉利德科学(Gilead Sciences)公司开发的新一代HCV聚合酶抑制剂，作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，能中止病毒复制，是以NS5B聚合酶为靶点的，它是一种抗丙肝病毒药物。2013年12月6日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准新分子实体药物索非布韦片剂上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。

图1 索非布韦化学结构

索非布韦的化合物及制备方法专利于2008 年3 月26 日以PCT 申请(公开号WO2008121634A2)提交，于2010 年1 月8 日进行中国国家阶段(申请号200880018024.2，公开号CN101918425A)，并在2015年5 月21 日以其不符合专利法第22条第3款的规定为由被驳回，目前该案件仍处于复审阶段。

尽管涉及索非布韦的化合物的专利申请被驳回，但国内外创新主体仍在中国针对索非布韦相关主题进行了专利布局。为了给国内医药创新主体规避侵权风险，并为进一步研发和专利导航提供参考意见，本文对索非布韦相关的目前处于专利权维持的专利进行分析。本文的检索方法是在STN数据库和CNABS数据库中进行检索分析，检索截至日期为2019年07月02日，检索结果为获得51项授权专利。本文从晶型、药物组合物、衍生物、制备方法、中间体及其制备方法、联合用药以及其他相关主题对索非布韦药物中国授权专利进行分析。

1 晶型专利

晶型专利是指包含索非布韦特定晶型的专利，共有10项专利。

吉利德制药有限责任公司获得了包含索非布韦晶型的两个抗病毒化合物的联用制剂的专利权，授权公告号为CN105748499B(申请日为2014年01月30日)、授权公告号为CN104039319B(申请日为2013年09月29日)。广东东阳光药业有限公司获得了包含索非布韦晶型的一种核苷药物的晶型及其制备方法的专利权，授权公告号为CN104130302B(申请日为2014年08月08日)。南京旗昌医药科技有限公司获得了索氟布韦的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4及其制备方法的专利权，授权公告号分别为CN104447924B、CN106083964B、CN106046088B、CN106188195B(4项专利的申请日均为2014年11月07日)；还获得了索氟布韦的晶型6的制备方法的专利权，授权公告号为CN104829673B(申请日为2015年05月08日)；还获得了索氟布韦的晶型H7及其应用的专利权，授权公告号为CN104804054B(申请日为2015年04月17日)。另外，浙江海正药业股份有限公司也获得了索氟布韦的晶型6的制备方法的专利权，授权公告号为CN105801645B(申请日为2014年12月29日)。

2 药物组合物专利

药物组合物专利是指明确含有索非布韦，并且是索非布韦其创新点的专利，共有4项专利。长春海悦药业有限公司、南京正大天晴制药有限公司等、浙江天顺生物科技有限公司都获得了含有索菲布韦的药物组合物的专利权，授权公告号分别为CN104586802B(申请日为2015年02月02日)、CN104840964B(申请日为2015年05月07日)和CN104906062B(申请日为2015年06月30日)，其中，CN104906062B中药物组合物明确为索非布韦片剂。

3 衍生物专利

衍生物专利是指在索非布韦的结构基础上，进行修饰得到的类似结构的化合物，比如，卤代修饰衍生物，氨基酸修饰衍生物和前药的专利，共有9项专利。

正大天晴药业集团股份有限公司获得了氘代索非布韦、氘代核苷衍生物的结晶的2项专利权，授权公告号分别为CN105254694B(申请日为2014年07月14日)、CN106146589B(申请日为2015年04月10日)，王彩琴等也获得了氘代索菲布韦及其用途的专利权，授权公告号为CN104672288B(申请日为2015年02月16日)。此外，安徽贝克联合制药有限公司、南京曼杰生物科技有限公司、杭州和正医药有限公司、北京美倍他药物研究有限公司分别获得了2、2、1、1项涉及衍生物的专利，授权公告号分别为：CN103848876B(申请日为2013年03月25日)、CN103848877B(申请日为2013年12月16日)、CN105254695B(申请日为2015年11月09日)、CN105254695B(申请日为2015年11月18日)、CN106883280B(申请日为2016年12月15日)、CN104151360B(申请日为2013年05月14日)。

4 制备方法专利

制备方法专利是指索非布韦化合物的制备方法的专利，共6项专利。

南京正大天晴制药有限公司、南通常佑药业科技有限公司、江苏阿尔法药业有限公司、刘可(个人申请人)和南通常佑药业科技有限公司分别获得涉及索非布韦制备方法的2、1、1、1、1项涉及衍生物的专利，授权公告号分别为：CN104558079B(申请日为2015年01月30日)、CN105153257B(申请日为2014年06月12日)、CN104610404B(申请日为20150116年01月16日)、CN105461775B(申请日为2015年12月24日)、CN105646626B(申请日为2016年02月24日)、CN105669804B申请日为2016年03月28日)。

5 中间体及其制备方法专利

作为索非布韦的中间体及其制备方法也是索非布韦相关领域的重要技术，对其进行布局也能够有效的建立外围的专利壁垒，共有6项专利。

上海彩迩文生化科技有限公司、上海创诺医药集团有限公司等、海门慧聚药业有限公司、常州制药厂有限公司、江苏福瑞生物医药有限公司、江苏阿尔法药业有限公司均获得1项涉及中间体和中间体制备方法的专利，授权公告号分别为： CN104151352B(申请日为2014年07月23日)、CN104761582B(申请日为2014年01月08日)、CN105085445B(申请日为2015年08月11日)、CN106146433B(申请日为2015年03月26日)、CN106432328B(申请日为2016年09月14日)、CN105348320B(申请日为2015年12月24日)、

6 联合用药

联合用药是指在专利权保护的技术方案中核心发明点是其他化合物，仅在涉及联合制药的权利要求中罗列出可以和索非布韦联合用药，共有13项专利。

吉利德科学公司、广东东阳光药业有限公司、上海众强药业有限公司、默沙东公司、清华大学分别获得5、5、1、1、1项涉及联合制药的专利，授权公告号分别为： CN104662033B(申请日为2013年06月07日)、CN104703991B(申请日为2013年06月07日)、CN104781261B(申请日为2013年06月07日)、CN104918943B(申请日为2013年12月19日)、CN105837584B(申请日为2012年11月16日)、CN105693700B(申请日为2015年12月15日)、CN105884779B(申请日为2016年02月02日)、CN105968101B(申请日为2016年03月11日)、CN104803989B(申请日为2015年01月22日)、CN106065009B(申请日为2015年06月26日)、CN104961733B(申请日为2015年07月06日)、CN105073755B(申请日为2013年12月31日)、CN104058996B(申请日为2014年06月23日)。

7 其他专利

其他专利是除出了前述能够明确类别的其他相关技术的专利，包括4项。

其中广东东阳光药业有限公司、杰罗米.J.申塔格等、江苏福瑞生物医药有限公司和江苏阿尔法药业有限公司各1项，分别为CN104569276B(申请日为2014年12月25日)、CN105164143B(申请日为2014年03月14日)、CN104829668B(申请日为2015年05月19日)、CN105400806B(申请日为2015年12月31日)。专利CN104569276B涉及用HPLC测定索氟布韦片有关物质的方法。专利CN105164143B涉及包含药物活性剂的药物组合物，所述药物活性剂被包裹在纳米颗粒囊泡中，创新点在剂型，在权利要求中提及抗病毒剂，在说明书中提及抗病毒剂可以为索非布韦。专利CN104829668B涉及核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法。专利CN105400806B涉及用于合成索非布韦中间体的嘧啶核苷磷酸化酶基因。

8 对国内创新主体的建议

8.1 关注索菲布韦原研专利的状态

索非布韦的原研专利的申请号为200880018024.2，该案件仍处于复审阶段。作为请求保护化合物的专利，如果该专利日后获得专利权，客观上将给后续研发和药物上市造成专利壁垒。国内创新主体应当密切关注200880018024.2的法律状态和动向，作为日后研发和专利布局的重要参考依据。

8.2 关注索菲布韦相关专利权布局

本文中给出的51项目前处于有效保护的专利，建议国内创新主体基于前文1-7中的分类，结合自身创新主体的研究方向、市场定位，根据需求，有重点的进行关注相关专利，并且密切追踪其法律状态，确定是否对创新主体自身构成专利壁垒。如果构成专利壁垒，可以通过专利权转让的方式获得专利权，也可以通过专利权许可的方式获得专利权的使用权，或者，也可以通过向国家知识产权局提出无效请求的方式，一旦相应的专利被无效，专利壁垒随着专利被宣告无效而自然丧失。

8.3 掌握专利申请布局情况、制定自身专利战略

本文侧重研究的是已经获得专利权，并且维持专利权有效的文献研究，笔者仍注意到有大量的仍处于审查阶段的专利申请。建议创新主体依据自身的研究领域，对专利申请文本进行及时的全面检索，并及时追踪其法律状态。同时，结合现有技术中的专利文献和非专利文献的全面检索，和自身的研究成果以及市场需求，制定自身的专利战略，尽早提交申请专利，做到在索非布韦药物领域拥有自主的知识产权。