急性冠脉综合征患者行经皮冠状动脉介入术后使用替格瑞洛的疗效与安全性*

赵宝昌 叶雪玲 张吉梅 董宏伟

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016； 2.德州市人民医院，山东 德州 253000

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是由于患者的冠状动脉粥样硬化不稳定，引起血小板黏附、活化并聚集形成血栓，导致冠脉血管狭窄或阻塞，从而引发心肌缺血、缺氧所致的临床综合征。血小板的活化与聚集在ACS发生发展过程中扮演着重要的角色[1-2]。动物实验研究[3]表明，抑制血小板功能可明显抑制动脉内粥样斑块的形成，因此抗血小板是ACS患者治疗的基石。世界各国都将抗血小板药物的使用列入经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention，PCI)术后的治疗指南[4]。替格瑞洛是高效的第三代抗血小板药物，多项国外研究结果表明，替格瑞洛有比氯吡格雷更强更快的抑制血小板效果，因此已被大部分欧美指南推荐为抗血小板的首选药物[5-6]。由于我国人群具有不同于欧美人群的自身特点，所以部分国内研究中，替格瑞洛并未达到与欧美一致的效果[7]。本研究中，我们回顾分析了山东德州地区ACS患者PCI术后使用替格瑞洛的疗效与安全性，为替格瑞洛的合理使用提供指导。

1 资料和方法

1.1 患者选取

选取自2018年2月至2018年12月，在德州市人民医院心血管内科成功进行PCI手术的ACS患者200例。选取标准为：①之前未服用抗血小板药物患者；②发病时间在72 h内患者；③年龄在40～75周岁患者；④所有患者均知情此次实验过程，并且依从性良好，配合此次实验的进行。排除标准为：①未置入支架使用抗血小板药物患者；②凝血功能异常患者；③胃肠道出血患者；④对产品任意成分过敏患者；⑤吸烟、酗酒患者。将患者随机分为实验组与对照组并记录一般资料。

1.2 治疗方法

PCI术后，对两组患者均进行纠正贫血、抗凝等常规治疗。对照组患者给予氯吡格雷片标准治疗：75 mg/次，1次/天，于晚饭后口服，连续治疗12个月。实验组患者给予替格瑞洛片标准治疗，90 mg 2次/天，于晚饭后口服，连续治疗12个月。根据患者病情特点可加用他汀类、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及β受体阻滞剂。

1.3 观察指标

随访观察1个月，记录血小板聚集率、是否发生大出血(颅内出血等致死事件)、小出血(鼻出血、咳血、牙龈出血等轻微出血性事件)、呼吸困难、胃肠反应与其他不良反应(头晕头疼、中性粒细胞减少、便秘等)。

1.4 统计学分析

对实验组和对照组共200例样本数据经SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差表示，两组比较用t检验，治疗前后组间比较用配对t检验；计数资料用频数或率表示，组间比较用卡方检验；等级资料组间比较用秩和检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者的一般资料

如表1所示，两组患者在年龄、性别与体重指数方面无统计学差异。

表1 患者一般资料

2.2 患者血小板聚集率

如表2所示，治疗前血小板聚集率分别为(58.06±4.73)%与(58.97±4.41)%，两组之间无统计学差异(P>0.05)。治疗后实验组患者血小板聚集率降低至(39.90±6.03)%，平均下降程度为18.16%；对照组患者降低至(33.37±5.50)%，平均下降程度为25.6%。结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛抑制血小板聚集效果更明显。

表2 患者血小板聚集率(%)

2.3 患者术后出血事件发生率

如表3所示，两组术后均未出现大出血事件。但实验组与对照组发生小出血事件的分别为5例与14例，出血事件发生率分别为5%与14%，差异有统计学意义(χ2=4.711，P=0.030)，这表明替格瑞洛更易引发小出血事件。

表3 患者术后出血事件发生率

2.4 治疗效果判定

治疗效果分为3个等级标准：显效、有效和无效。显效：治疗后症状基本或者完全消失，心电图基本恢复正常，精神体力恢复正常；有效：患者心电图及各项生化检查指标得到改善但不完全正常，患者明显感觉症状得到改善；无效：临床症状无改善或患者再发相关心血管事件。治疗有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

如表4所示，实验组患者的抗栓疗效如下：显效81例，有效17例，无效2例，治疗有效率为98%；对照组患者的抗栓疗效如下：显效83例，有效16例，无效1例，治疗有效率为99%。经计算，替格瑞洛的治疗效果与氯吡格雷相比无提升(Hc=0.394，P=0.693)。

表4 治疗效果判定

2.5 患者不良反应

如表5所示，实验组患者未发生呼吸困难现象，发生胃肠道反应和其他不良反应的患者为2例和1例，不良反应发生率为3%；对照组发生呼吸困难、胃肠道反应和其他不良反应的患者均为5例，不良反应发生率为15%。这表明替格瑞洛更易增加不良反应的发生概率，其安全性不如氯吡格雷。

表5 患者不良反应

注：两组不良反应发生率比较，χ2=8.791，P=0.03。

3 讨 论

PCI治疗是目前ACS患者的首选治疗方式，可以通过解决冠脉狭窄这一主要问题，缓解患者的临床症状，但它无法根本解决患者的血栓形成体质，故患者术后依旧易形成支架内血栓，影响术后治疗率。为避免支架内再形成血栓的发生，抗血小板治疗是PCI术后冠心病患者不可取代的手段。抗血小板聚集药物的出现，大大降低了ACS患者死亡率，提升了ACS患者的生活质量[8]。

临床上，P2Y12受体拮抗剂是PCI术后抗血小板治疗的常规药物。目前应用最广泛的氯吡格雷属于第二代P2Y12受体拮抗剂，它是一种前体药物，从肠道吸收进入人体后，可在肝脏细胞内转化为活性代谢物，与P2Y12受体永久结合，故氯吡格雷是不可逆的P2Y12受体抑制剂。但是其发挥抗血小板活性有延迟现象，起效时间比较长，并且也有少量患者对氯吡格雷不敏感[9]。替格瑞洛作为一种新型的第三代P2Y12受体拮抗剂，在临床上越来越受到医生的关注。替格瑞洛经口服进入人体后，不经过肝脏转化，可直接作用于P2Y12受体，与受体结合是高度可逆的，故替格瑞洛抑制血小板活性的主要特点是起效快、作用强，停药后可快速恢复血小板功能[10]。替格瑞洛的疗效已经被国外多项大数据研究证实，2011年，欧洲指南将替格瑞洛列为一线抗血小板药物，其推荐级别高于氯吡格雷，只有在不能使用替格瑞洛患者中才退而求其次使用氯吡格雷。但是有些亚洲学者的研究发现，针对亚洲人群，替格瑞洛在降低心血管死亡、心肌梗死、卒中等方面的效果并未比氯吡格雷明显提升[11-12]。故替格瑞洛在亚洲人群中的应用还存在一定的争议，相同的抗血小板策略可能使不同种族人群的出血风险具有显著差异。

本研究的结果表明，对山东德州地区的患者来说，替格瑞洛抑制血小板聚集效果比氯吡格雷更明显，但也因为其更强的抗血小板作用，使患者出血风险和不良反应发生率更高。而且，从治疗效果来看，替格瑞洛并没有给患者带来明显获益，原因可能是替格瑞洛多效性、引发的不良反应及患者基因型差异等综合因素造成的。因此，从安全性出发，本地区患者更适合继续使用氯吡格雷，暂缓替格瑞洛的推广使用。但本实验具有样本数量较小、随访时间较短、非双盲等一定的局限性，因此对于替格瑞洛疗效及安全性尚有待进一步研究。我们在下一步的研究工作中需对大样本量的患者进行基因检测，寻找对氯吡格雷与替格瑞洛敏感的基因型，这对指导临床医生的个体化用药有指导意义，方便临床医生实施治疗时，根据药物作用特点和个体差异，全面评估抗血小板治疗的获益与风险，选择合适的P2Y12受体拮抗剂和治疗方案，在预防血栓形成的同时降低出血风险，使患者最大程度受益。