全容积ADC直方图评估乳腺癌淋巴管侵犯的价值

曾蕾 周霖

乳腺癌淋巴管侵犯 （lymphovascular invasion，LVI）是乳腺癌不良预后的危险因素之一，LVI阳性乳腺癌手术切除后复发或远处转移率显著高于LVI阴性乳腺癌[1-2]。LVI阳性与乳腺癌多种恶性生物学行为（较大的瘤灶体积、较高的病理组织分级以及腋窝淋巴结转移等）密切相关[3-4]，而且乳腺癌LVI与病人治疗方案的选择有关，LVI阳性乳腺癌手术切除后浸润性癌残留可能性较大[5]，故此类病人手术方式应以乳腺癌根治术为主，必要时扩大手术切缘，以减少术后复发或远处转移等不良预后的风险[6]。因此，准确预测乳腺癌LVI对评估病人病情、选择治疗策略以及判断远期预后具有重要参考价值。

扩散加权成像（DWI）是常用乳腺MR功能成像序列，能够对乳腺癌水分子布朗运动进行监测，并通过表观扩散系数（ADC）对水分子扩散受限程度进行定量分析，通过ADC值能够有效反映乳腺癌的恶性生物学行为[7]，在乳腺癌病理级别的区分[8]以及新辅助化疗结局的评估[9-10]等方面应用较为广泛。基于全瘤体积的ADC直方图能够反映整体ADC值的分布特征，其结果具有较高的可重复性及客观性，与乳腺癌的生物学行为密切相关。而全容积ADC直方图对乳腺癌LVI预测诊断的研究鲜见报道，本研究旨在分析ADC直方图不同参数值评估乳腺癌LVI的价值，为乳腺癌LVI的最优化定量诊断提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析湖北医药学院附属人民医院2015年1月—2019年1月收治的51例女性乳腺癌病人临床及影像资料，病人年龄36～70岁，平均（54.12±8.54）岁。其中肿块型乳腺癌46例，非肿块型乳腺癌5例。以病理结果将病人分为LVI阳性组[19 例，平均年龄（54.89±7.64）岁]和 LVI阴性组[32 例，平均年龄（53.66±9.12）岁]，2 组年龄差异无统计学意义（t=-0.497，P=0.622）。 纳入标准：①术前行常规MRI及DWI检查；②手术后获取病理确诊结果；③MR检查时间与病灶手术切除时间相隔不超过14 d。排除标准：①合并其他恶性肿瘤或存在远处转移；②影像资料不齐全或质量欠佳；③MR检查前行细针穿刺活检者。

1.2 设备与方法 采用西门子Skyra 3.0 T超导MR扫描设备，4通道乳腺专用线圈。扫描序列及参数：横断面 T1WI，TE 13 ms，TR 600 ms，层厚 3 mm，层间距 0.5 mm，FOV 320 mm×320 mm。 横断面 T2WI，TE 102ms，TR4500ms，FOV320mm×320mm，层厚3mm，层间距0.5 mm。DWI采用单次激发快速自旋回波（single-shot echo-palnar imaging,ss-EPI）序列，TE 90 ms，TR 5 600 ms，b 值取 0、700 s/mm2。 动态增强扫描采用三维容积内插屏气检查（three-dimensional volumetric interpolated breath-hold examination,VIBE）序列，TE 2.5 ms，TR 5.6 ms；层厚1 mm，层间距0.25 mm；经肘静脉注射对比剂钆喷酸葡胺（469.01 mg/mL，拜耳先灵医药股份有限公司），以0.2 mL/kg体质量计算注射剂量，注射流率2～3mL/s。

1.3 图像分析及数据后处理 于GE AW 4.5后处理工作站上自动生成ADC图，并逐层导入image J软件包，参照金等[11]的方法，沿病灶边缘勾画兴趣区（ROI），最终得到全容积ADC直方图。ADC直方图的横轴表示ADC值，纵轴表示体素值。记录每个瘤灶ADC直方图各参数值，包括最大值、最小值、平均值、中位数、偏度值、峰度值。以上操作均由2名放射科主任医师完成，并以他们测量的均值计算各ADC直方图参数值。

1.4 LVI的判断 对手术切除病理标本进行取材，10%福尔马林溶液浸泡；常规石蜡包埋切片，厚度2～5 μm，并行HE染色。参照《世界卫生组织乳腺肿瘤组织学分类》标准，显微镜下观察脉管内是否存在癌细胞，当淋巴管或小血管内存在癌细胞侵犯时，定义为LVI阳性。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件对数据进行分析。计数资料用例（%）表示，2组间比较采用χ2检验。以K-S法对ADC直方图各参数值进行正态性分布检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差）表示，2组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数 （四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，2 组间比较采用 Mann-Whitney U检验。采用受试者操作特征（ROC）曲线分析ADC直方图各参数值对乳腺癌LVI的诊断效能，计算曲线下面积（AUC）、最佳诊断阈值、敏感度、特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组乳腺癌病人临床资料比较 2组的T分期、淋巴结转移及Ki-67差异有统计学意义（均P＜0.05）。与LVI阴性组相比，阳性组T分期和Ki-67表达更高且多存在淋巴结转移。2组间激素受体和病理类型差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 2组乳腺癌ADC直方图参数比较 LVI阳性组ADC值最小值、平均值、中位数均低于LVI阴性组 （均P＜0.05）；LVI阳性组以正偏态分布为主，LVI阴性组以负偏态分布为主（P＜0.05）。2组ADC最大值、峰度值差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表 2，图 1、2）。

2.3 ADC直方图参数对乳腺癌LVI阳性的诊断效能 ADC直方图各参数值对乳腺癌LVI阳性的诊断效能中最小值的AUC最大 （0.817），且敏感度（89.47%）及阴性预测值（92.59%）最高；而偏度值的特异度最高（87.50%）（表 3，图 3）。

表1 LVI阳性与阴性乳腺癌病人临床资料的比较 例（%）

表2 LVI阳性与阴性乳腺癌ADC直方图各参数值比较

图1 病人女，39岁，乳腺浸润性导管癌，LVI阴性。A图为横断面增强扫描，左乳外象限见不均匀强化肿物影（箭）。B图为横断面DWI影像，病灶呈稍高信号（箭）；C图为ADC图，病灶呈稍低信号；D图为 ADC 直方图，ADC 最大值、最小值、平均值、中位数分别为 1.81×10-3、0.91×10-3、1.22×10-3、1.25×10-3mm2/s，偏度值、峰度值分别为-0.47、1.43。

3 讨论

ADC值是DWI序列的一个定量参数值，能够有效反映水分子扩散受限状况，继而进一步推断出组织病变的细胞致密性、核质比等信息，当乳腺癌瘤灶癌细胞富集、核质比高时，表现为水分子扩散受限显著，ADC值趋向于更低；反之，乳腺癌瘤灶细胞致密性较小、核质比低时，表现为水分子扩散受限不显著，ADC值趋向于更高。因此，通过ADC值能够有效反映乳腺癌的恶性生物学行为[7]，在乳腺癌病理级别的区分[8]以及新辅助化疗结局的评估[9-10]等方面应用较为广泛。同时，ADC值用于评估乳腺癌LVI亦有相应的初步探讨，Mori等[12]研究发现，不论绝经前还是绝经后的乳腺癌病人，LVI阳性的瘤灶ADC值均低于LVI阴性。

由于乳腺癌异质性较大，瘤内癌细胞分布并不均匀，而这种异质性随着瘤灶病理组织分级的升高、肿瘤恶性生物学行为的增加而变得更为显著。因此，传统的单层面勾画ROI获取的ADC值易受部分容积效应的干扰，难以准确反映整体瘤灶的病理学特性，导致诊断信息的部分丢失；当传统的小体素ROI选取的信息分布不均匀时，可能会获取片面、局限的诊断信息，造成测量者一致性较差，客观性欠缺，故而难以准确、全面评估病变的整体情况。ADC直方图基于瘤灶整体ADC值进行全容积分析，描述的是整个瘤灶的水分子扩散受限状况，因此能够更全局、客观地反映瘤灶的整体生物学行为。既往文献[13-15]报道，全容积ADC直方图能够鉴别乳腺良恶性病变，区分乳腺癌分子亚型；并且与乳腺癌预后风险分层有着较好的关联性；此外还可以预测乳腺癌新辅助化疗结局。然而，ADC直方图对乳腺癌LVI的研究鲜有文献报道。

表3 ADC直方图各参数值对乳腺癌LVI的诊断效能

图2 病人女，47岁，乳腺浸润性导管癌，LVI阳性。A图为横断面增强扫描，左乳外象限见不均匀强化团块影（箭）。B图为横断面DWI影像，病灶呈稍高信号（箭）；C图为ADC图，病灶呈稍低信号。D图为ADC直方图，ADC 最大值、最小值、平均值、中位数分别为 1.68×10-3、0.65×10-3、0.95×10-3、0.92×10-3mm2/s，偏度值、峰度值分别为 0.31、1.26。 E 图为病理图（HE，×100）。

图3 ADC直方图各参数值诊断乳腺癌LVI阳性的ROC曲线。

本研究通过对LVI阳性与阴性乳腺癌临床病理资料比较的结果显示，LVI阳性乳腺癌T分期与Ki-67表达更高且多存在淋巴结转移，这表明LVI阳性乳腺癌具有更多的恶性生物学行为，与既往文献[3-4]报道结果基本相符。本研究结果还显示，LVI阳性组ADC直方图最小值、平均值、中位数均低于LVI阴性组（均P＜0.05），分析其原因可能与ADC值能够有效反映乳腺癌生物学行为有关：一方面，当乳腺癌存在LVI时，往往伴随着乳腺癌较高的恶性侵袭性[3-4]，故而瘤灶内癌细胞更为富集、核质比更高，引起水分子扩散受限更为显著，造成了LVI阳性组相应的各ADC参数值低于LVI阴性组；另一方面，乳腺癌LVI的发生亦与较高的乳腺癌病理级别相关[3-4]，乳腺癌病理级别越高，ADC值越低[8]，这也就在一定程度上解释了LVI阳性乳腺癌各ADC参数值低于LVI阴性组的原因。本研究还发现，LVI阳性乳腺癌ADC直方图参数值以正偏态分布为主，而LVI阴性乳腺癌病人ADC直方图参数值则以负偏态分布为主。结果表明，LVI阳性组较LVI阴性组ADC体素值更多集中接近于曲线左侧，存在更多相对小的ADC值，这与LVI阳性组瘤灶整体恶性程度更高、癌细胞更富集、核质比更高所引起水分子扩散受限更显著是相对应的。与此同时，2组乳腺癌ADC直方图最大值和峰度值差异无统计学意义（均P＞0.05），均未能获得理想的预测结果。这可能与乳腺癌的肿瘤异质性有关：首先，乳腺癌瘤灶内癌细胞分布不均匀，也存在较多的囊变、坏死等，而ADC最大值正是对这些水分子受限不显著区域的反映，由于全容积ADC值的获取方式难以避开这些区域，故而2组乳腺癌病人ADC最大值差异无统计学意义；其次，ADC直方图峰度值是对数据陡峭或扁平程度的反映，由于2组乳腺癌ADC值均存在较大的异质性，造成体素ADC值分布集中离散趋势不一，故而峰度值重叠过多，表现为2组差异无统计学意义。

进一步比较ADC各参数值对预测乳腺癌LVI的ROC诊断效能时发现，最小值的曲线下面积最大，敏感度、阴性预测值最高，可能是由于ADC直方图最小值能够反映整体瘤灶水分子的 “最扩散受限”区域，而这些区域是癌细胞最富集区，故而能够有效排除其他组织成分的混杂干扰，增加了ADC值的可比性[10]，因此其敏感度更优、阴性预测值更高。偏度值的特异度最高，即以ADC直方图偏态值诊断乳腺癌时，实际LVI阴性按该诊断标准被判定正确的百分比更高，真阴性率将达到最高，故筛检LVI阴性乳腺癌的能力较强。

综上所述，本研究结果表明ADC直方图最小值、平均值、中位数以及偏度值与乳腺癌LVI密切相关，能够有效预测乳腺癌LVI，且最小值曲线下面积最大，敏感度、阴性预测值最高，偏度值特异度最高。但本研究亦存在一定的局限性：①本研究为单中心研究，未能对不同MR设备、不同场强以及不同b值的选取进行分组探讨；②本回顾性研究入组的病例数较少。因此，相关结论有待在后续进一步研究中进行补充证实，以获取更为丰富的研究结果。