动态增强MRI鉴别长骨中心型高低级别软骨肉瘤的价值

谭敏仪 曾燕妮 袁强 吴志成 严宗伟

高、低级别软骨肉瘤在临床、影像及组织学检查时均不易鉴别，临床处理手段差异较大。生长活跃的内生软骨瘤、不典型性软骨样肿瘤、中间型软骨性肿瘤与软骨肉瘤Ⅰ级[1]统一归为低级别软骨肉瘤，其复发转移率较低,临床处理手段一致。软骨肉瘤Ⅱ、Ⅲ级和去分化软骨肉瘤预后差，归为高级别软骨肉瘤，一般采取广泛切除术，必要时采取截肢术。高、低级别软骨肉瘤需要影像学、组织学结合临床的长期随访观察，必要时手术干预。术前预测软骨肉瘤等级会影响手术类型和辅助治疗，但目前的影像学分级方法并不十分准确。动态增强MRI(DCE-MRI)可以测量注射后组织中钆浓度的变化，并提供血管化和灌注数据，当用于软骨肿瘤时，可提供肿瘤血管化、灌注、毛细血管通透性和间隙体积的信息，有助于区分软骨肉瘤的级别[2]。Sathy等[3]评估了DCE-MRI参数和小鼠鼻咽癌肿瘤模型体积，发现肿瘤体积发生明显变化之前即可有DCEMRI参数的变化，认为在肿瘤生长之前就有血管生成。DCE-MRI可以通过动态影像计算兴趣区（ROI）信号强度的变化来获得时间信号强度曲线（time intensity curve，TIC），从而无创性地评估肿瘤血流动力学变化。根据DCE-MRI上TIC类型可以对良恶性乳腺癌、盆腔肿瘤等疾病进行鉴别诊断[4]。本研究分析高、低级别软骨肉瘤的强化模式以及TIC的分布情况变化，旨在探讨其鉴别两者的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2009年1月—2017年12月于广州市花都区人民医院经手术病理证实为长骨中心型软骨肉瘤的38例病人资料。纳入标准：①手术完整切除病灶，有大体病理结果；②MRI检查前未接受任何治疗的病人；③有完整常规MRI和DCE-MRI检查。排除出现病理骨折或远处转移者。

1.2 设备与方法 采用SIEMENS skyra 3.0 T MR扫描设备，选择关节线圈或体部线圈。全部病人均行常规平扫MRI和DCE-MRI。在横断面、矢状面和冠状面行常规 T1WI、T2WI、短时反转恢复（STIR）序列扫描，参数：T1WI（TR/TE=500 ms/12 ms），T2WI（TR/TE=3 500 ms/2 000 ms），STIR（TR/TE=3 520 ms/80 ms），层厚 5 mm，层间距 0.5 mm，FOV：340 mm×340 mm，矩阵：256×512。DCE-MRI采用快速小角度激发成像（fast low angle shot，FLASH）序列，参数：T1WI（TR/TE=4.27 ms/1.45 ms），矩阵358×448，翻转角6°，FOV 340 mm×340 mm，层厚3 mm。在第1个T1WI Dixon序列后，立即静脉注射钆喷酸葡胺（GD-DTPA，拜耳医药保健有限公司），注射剂量0.1 mmol/kg体质量，流率2.0 mL/s，对比剂注射后予以20 mL盐水冲洗。同时扫描5个FLASH序列，不间断扫描共6 min（每个序列采集时间72 s）。

1.3 软骨肉瘤病理分级标准 由2名高年资病理医师对切片进行分析，当有分歧时经讨论后取一致意见。低级别软骨肉瘤组包括生长活跃的内生性软骨瘤、不典型性软骨样肿瘤、中间型软骨性肿瘤、软骨肉瘤Ⅰ级，组织学上可见成熟软骨细胞，细胞核无明显异型性。高级别软骨肉瘤组包括软骨肉瘤Ⅱ级、Ⅲ级，软骨细胞体积显著增大，细胞核增大、分裂、明显异型性，恶性度较高，极易出现种植、转移；还包括去分化软骨肉瘤[5-6]。

1.4 影像分析 在Syngovia VA 3.0后处理工作站上行影像分析。选取肿瘤强化最明显区域手动放置3个面积相同的ROI，同时避开坏死和血管区域，根据ROI的平均信号强度变化，软件自动生成TIC。由2位放射科副主任医师共同确定TIC类型并进行分析。根据Kuhl等[7]分类标准把TIC类型分为3型：Ⅰ型，持续增长型；Ⅱ型，平台型，初始快速增长，然后是平台，强化的信号变化幅度不超过5%；Ⅲ型，流出型，快速的初始增加达到峰值，随后下降。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，计数资料以例（%）表示，采用t检验比较2组肿瘤最长径，采用Fisher精确检验比较2组肿瘤TIC类型分布差异，P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 高低级别软骨肉瘤的肿瘤分级与分布 低级别组20例，男10例，女10例，年龄28～67岁，平均年龄（48±8）岁。肿瘤位于股骨11例，肱骨5例，胫骨2例、腓骨1例，桡骨2例；其中软骨肉瘤Ⅰ级8例，生长活跃的内生软骨瘤7例，不典型软骨样肿瘤5例。高级别组18例，男8例，女10例，年龄31～83岁，平均年龄（61±7）岁。肿瘤位于股骨13例，肱骨3例，胫骨2例；其中软骨肉瘤Ⅱ级11例，软骨肉瘤Ⅲ级3例，去分化软骨肉瘤4例。

2.2 MRI征象 低级别组和高级别组的肿瘤最长径分别为（7.3±5.8）cm、（13．1±6．4）cm，差异有统计学意义（t=3.084，P=0.004）。低级别组多数为边界清晰的分叶状肿瘤，形态规整，病灶边缘可见“软骨岛”，内部可见不规则或点状黄骨髓信号（图1），强化程度普遍较低。高级别组较多出现骨质向外膨胀、骨皮质中断甚至突破皮质形成软组织肿块，可出现骨髓水肿及周围软组织水肿等征象（图2），部分病灶内可见不规则出血信号。

2.3 TIC分布 低级别软骨肉瘤肿瘤的强化程度轻且缓慢，边缘呈轻度线状强化或无明显强化，初始强化程度低，TIC与肌肉相似（图3）。高级别软骨肉瘤早期即出现结节状、花环状显著强化，强化程度为同层面肌肉的2倍、3倍或更多，强化持续时间长（图4）。2组TIC分布差异具有统计学意义，P=0.02（表 1）。

图1 男性，34岁，右胫骨近端软骨肉瘤I级。A图，T1WI见肿瘤边缘可见多个“软骨岛”（箭）；B图，T2WI呈稍高/高信号（箭）；C图，抑脂序列呈明显高信号，内部包绕黄骨髓脂肪信号（箭）；D图，病理结果显示骨小梁间分化较成熟的分叶状软骨（＊）（HE，×100）。

图2 病人男，51岁，右股骨远段髓腔内分叶状占位性病变，诊断为右股骨远段软骨肉瘤Ⅱ级。A图，T1WI呈低信号（箭）；B图，STIR呈高信号，其内可见低信号分隔，前缘局部皮质中断并软组织肿块突出（箭）；C图，增强MRI上病灶呈结节状、花环状强化（箭）。D图，病理结果显示局部软骨细胞密集（＊），软骨基质呈粘液样（*），部分区域为梭形细胞增生伴成骨，细胞异型性明显（★），可见病理性核分裂象，与软骨间未见明显分界（HE，×100）。

3 讨论

软骨肉瘤是第二常见的原发性骨肿瘤，其发生率仅次于骨肉瘤。低级别的软骨肉瘤只需行病灶刮除同时使用电刀烧灼残腔灭活或局部辅助剂，能够最大限度地减少局部复发的机会，而且可完整保留患肢本身的关节功能。有研究[8-9]证实在长期随访期间（最长17年），低级别软骨肉瘤手术方式为病灶刮除或广泛切除术，复发率差异无统计学意义，而高级别软骨肉瘤主要采取保肢手术，恶性程度高的肿瘤要采取截肢术。高级别软骨肉瘤恶性程度高，生长速度快；低级别软骨肉瘤生长有一定惰性，生长缓慢，可潜伏多年，复查范围无明显变化，肿瘤最大径普遍较高级别组小。本研究发现2组肿瘤的最大径差异具有统计学意义，有助于鉴别高、低级别软骨肉瘤。

肿瘤的生长速度有赖于血供的丰富程度，DCEMRI可获得肿瘤灌注信息，是一种能测量组织血管密度、完整性和漏出性的成像技术。可以利用小分子量的钆螯合物对比剂对肿瘤成像，根据定量参数（如Ktrans、kep、ve）的变化来评估肿瘤内部的纵向变化，特别是肿瘤对治疗的反应[10]，但定量参数测量复杂且受选择的药物动力学模型、动脉输入函数、心输出量等多种因素的影响，因此很难精确测量。而TIC较易获取，可以在日常的临床实践中使用，无需复杂的基于模型的分析，能够提供快速且易于解释的结果。在静脉注射对比剂后的不同时间间隔评估信号强度变化，反映的是组织灌注、血管通透性和血管外-细胞外间隙的综合信息，且TIC分析在低信噪比情况下也是稳定的。Yi等[11]探讨了定量参数与TIC之间的关系，表明基于动力学模型的参数与TIC之间存在相关性，可以通过分析TIC来获得肿瘤血管的生理信息。Lavini等[12]通过TIC形态分析得出，参数与参数kep之间存在显著的相关性，而kep是定量参数中反映肿瘤血管通透性最重要、最有价值的参数[13]，同时研究还发现早期信号增强等非定量描述性参数比定量参数具有更高的敏感性和特异性。

图3 病人男，30岁，右桡骨软骨肉瘤Ⅰ级。A图，选定的ROI A为肿瘤强化最明显区域，ROI B为旋前肌区域。B图，肿瘤TIC表现为持续上升型，与同层面旋前肌相比较，肌肉的强化曲线较平坦，缓慢轻度上升，最高不超过800。

图4 病人男，57岁，左股骨去分化软骨肉瘤。A图，选定的ROI A为肿瘤强化最明显区域，ROI B为臀大肌区域。B图，肿瘤TIC表现为流出型，与同层面臀大肌相比较，肌肉的强化曲线较平坦，缓慢轻度上升，最高不超过1 600。

表1 高、低级别软骨肉瘤的TIC类型分布比较 例（%）

在大多数情况下，恶性肿瘤血管丰富，血管通透性高，多表现为平台型或流出型。在恶性肿瘤中，新血管的通透性增加，注射对比剂后迅速增强，然后快速廓清，可以在2 min内达到最大信号强度。高级别软骨肉瘤恶性程度高，肿瘤微血管密度较丰富，以Ⅱ、Ⅲ型曲线为主。本研究高级别肉瘤病人Ⅱ、Ⅲ型曲线共15例（83.3%），而低级别软骨肉瘤Ⅱ、Ⅲ型曲线只有7例（35%），这是由于高级别软骨肉瘤表面的血管较丰富，软骨小叶间的间隔成分主要是纤维血管束和胶原纤维，因此增强扫描呈明显花环状、结节状强化。18例高级别软骨肉瘤进行MRI增强扫描的病例全部出现特征性强化，肿瘤的血供较丰富，血管覆盖较紧密，早期即可出现快速而明显强化。低级别软骨肉瘤强化程度一般较低，边缘呈较薄的线状强化方式多见。因为低级别软骨肉瘤肿瘤血管生成少，肿瘤血管的通透性减低[14]，因此强化程度轻且缓慢，甚至无明显强化，强化模式呈逐渐缓慢增加（Ⅰ型曲线），为相对良性的强化模式。2组之间TIC分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。与Lehotska等[15]研究相符，他们发现基于动态分析和时间相关增强值的图形，获得的TIC显示高度恶性肿瘤在血管形成早期表现出快速强化，而良性肿瘤则在2 min或更长时间后呈现强化。

本研究的局限性：①样本数量少，统计学结果精度有待扩大样本量进一步提高；②没有全部病例进行免疫组化的病理分析，部分病例的病理诊断存在一定的局限性；③本研究为回顾性研究，难以保证所有病人扫描的序列、参数标准一致。

综上，MRI动态增强检查是一种非常有用的辅助手段，可避免活检的局限性和有创性，对于软骨肉瘤的组织学分级和后续的治疗方案制定具有重要意义，但该病的确诊还需结合临床、影像和组织病理学检查。