索磷布韦、达拉他韦联合利巴韦林对基因1b 型慢性丙肝患者HCV RNA 转阴率的影响

童陆媛 童照威 钟剑锋 张 春

丙型肝炎是临床常见的传染性疾病之一。丙型肝炎分为6 种基因型，而我国以基因1b 型为多见，该基因型在丙型肝炎中占比高于55%[1]。达拉他韦与索磷布韦均为常用的直接抗病毒药物，既往研究提出，无肝硬化背景的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者可联合应用达拉他韦与索磷布韦，无需加用利巴韦林，疗程为12 周；低病毒载量的CHC 患者应用达拉他韦联合索磷布韦的标准疗程为12 周，但联合应用利巴韦林能否减少疗程，目前尚无定论[2]。为此，本研究选取浙江省湖州市中心医院开发区分院感染科收治的基因1b 型CHC 患者82 例，分析索磷布韦、达拉他韦联合利巴韦林对基因1b 型CHC 患者丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）RNA转阴率的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 将浙江省湖州市中心医院开发区分院感染科2016 年1 月—2017 年6 月收治的82 例基因1b 型CHC 患者作为研究对象，根据患者治疗方法的不同，分为观察组36 例和对照组46 例。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意。

1.2 纳入标准 （1）符合《丙型肝炎防治指南》相关诊断标准[1]；（2）血清HCV RNA 阳性，且HCV RNA定量为（1E+2～1E+5）IU/mL；（3）HCV 基因型为1b型；（4）无研究药物过敏史或过敏体质。

1.3 排除标准 （1）妊娠期或哺乳期；（2）伴恶性肿瘤或其它病毒感染者；（3）伴酒精肝、心脑血管疾病、精神性疾病等；（4）中途放弃治疗者；（5）临床资料不全者。

2 方 法

2.1 治疗方法 观察组给予盐酸达拉他韦片（上海中美施贵宝制药有限公司，批号H20170242，规格：60mg/片）口服，60mg，每天1 次；索磷布韦（吉利德科学公司，批号H20170365，规格：400mg/片）口服，400mg，每天1 次；利巴韦林（浙江浙北药业有限公司，批号H20170734，规格：50mg/片）口服，每次450mg，每天2 次，治疗12 周。对照组给予达拉他韦联合索磷布韦治疗，用法及用量与观察组相同，治疗12 周。

2.2 观察指标 分别于治疗4、8、12 周时，通过实时荧光定量PCR 仪（购自美国ABI 公司，型号7500），采用逆转录荧光定量PCR 法对两组患者血清HCV RNA 含量进行测定，检测试剂盒购自赛默飞世尔科技（中国）有限公司（批号K1622），HCV 转阴定义为其检测值低于15IU/mL；记录两组患者治疗结束后持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）情况，统计患者治疗结束后第4、12 周HCV RNA 不可测的比例；记录两组患者治疗期间不良反应的发生情况，如贫血、皮疹、头痛、疲劳、恶心及心悸等。

2.3 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计软件，计量资料用均数±标准差（） 表示并采用t 检验，计数资料的比较则用Fisher's 精确概率法，以P＜0.05 差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组患者一般资料比较 观察组男25 例，女11 例，年龄28～72 岁，平均（47.07±9.70）岁。对照组男29 例，女17 例，年龄26～69 岁，平均（46.15±10.36）岁。两组患者性别和年龄比较，差异无统计学意义（P 均＞0.05）。

3.2 两组患者HCV RNA 转阴情况比较 治疗4、8、12 周后，观察组与对照组患者HCV RNA 转阴率均较治疗前明显升高（P＜0.05）；但治疗8、12 周时，两组患者HCV RNA 转阴率未见明显升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在治疗4、8、12 周时HCV RNA 转阴率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基因1b 型慢性丙型肝炎患者HCV RNA 转阴情况比较[例（%）]

3.3 两组患者SVR 发生情况比较 治疗结束后第4、12 周，两组患者SVR 发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组基因1b 型慢性丙型肝炎患者SVR 发生情况比较[例（%）]

3.4 两组患者不良反应发生情况比较 观察组治疗期间出现贫血、皮疹、头痛、疲劳、恶心及心悸等不良反应发生率较对照组明显升高（P<0.05）。见表3。

4 讨 论

基因1b 型丙型肝炎的常用治疗方案为不同直接抗病毒药物联合用药、直接抗病毒药物联合利巴韦林。利巴韦林是一种合成的核苷类抗病毒药，具有广谱抗病毒活性，对多种RNA 及DNA 病毒均具有良好的抑制效果，可通过干扰病毒复制起到抗病毒的疗效[4-5]。利巴韦林的作用机制在于该药进入细胞内后，可被腺苷激酶磷酸化产生单磷酸，影响肌苷单磷酸脱氢酶活性，干扰鸟苷酸的合成，因此可起到干扰RNA 及DNA 病毒复制的作用[6]。

达拉他韦是一种NS5A 抑制剂，具有阻滞HCV RNA 复制及病毒粒子组装的作用。索磷布韦在2013年于美国批准上市以来，在抗HCV 的临床治疗中发挥重要作用，已成为联合抗病毒治疗的重要药物，是首个无干扰素治疗的CHC 药物，对不同基因型的HCV 感染患者均具有良好的治疗效果[7]。达拉他韦联合应用索磷布韦可有效治疗不同基因型的非肝硬化CHC 患者，常规疗程为12 周[8]，但目前尚无研究明确表明两者能否通过联合利巴韦林以起到减少疗程，增强临床疗效的作用。

本研究发现，在治疗4、8、12 周时，两组患者HCV RNA 转阴率较治疗前增加；但治疗8、12 周时，两组患者HCV RNA 转阴率并未继续升高，与治疗后8 周时的转阴率持平。且两组患者在治疗4、8、12周时HCV RNA 转阴率的比较，差异均无统计学意义。结果表明，达拉他韦、索磷布韦无论是否联合利巴韦林，其对基因1b 型CHC 患者均具有显著的临床疗效。分析其原因，可能因达拉他韦在病毒的复制及组装过程中起到重要作用[9]；索磷布韦是核苷类聚合酶抑制剂之一，其通过与NS5B 正常底物竞争性结合位置，插入至合成的核苷酸链中，使得终止核苷酸链，取得抗病毒的效果[9-10]。达拉他韦与索磷布韦联合应用可起到直接抑制、干扰HCV 核苷酸链复制，取得抑制病毒的显著效果[11]。此外，本研究中，两组患者在治疗8 周时已取得较高的HCV RNA 转阴率，提示达拉他韦+索磷布韦联合治疗可尝试将疗程缩短为8 周。

其次，本研究结果显示，治疗结束后第4、12 周，两组患者HCV RNA 不可测比例比较，差异无统计学意义。结果表明，与达拉他韦联合索磷布韦比较，达拉他韦、索磷布韦联合利巴韦林治疗结束后，其持续阻滞HCV 活性的能力未见明显提高。恶心、头痛、疲劳等均是直接抗病毒药物的常见不良反应，多见于治疗2 周内，治疗4 周后症状可自行减轻；疲劳、头痛、皮疹、贫血、恶心等是利巴韦林治疗的常见不良反应。已有研究表明，索磷布韦联合其它抗病毒药对HCV 感染患者的治疗可具有心悸等情况，具有心脏毒性，且利巴韦林可引起溶血性贫血，加重其原有的心脏疾病[12]。本研究发现，观察组治疗期间出现不良反应发生率较对照组明显升高，提示达拉他韦、索磷布韦联合利巴韦林存在一定的用药风险性，容易引起贫血、皮疹、头痛、疲劳、恶心及心悸等不良反应，对CHC 患者预后的改善存在一定影响。

表3 两组基因1b 型慢性丙型肝炎患者不良反应发生情况比较[例（%）]

综上所述，达拉他韦、索磷布韦是否联合利巴韦林对基因1b 型CHC 患者的临床疗效相当，均有较高的HCV RNA 转阴率，但联合利巴韦林可能存在不良反应增加的风险，且达拉他韦+索磷布韦联合治疗基因1b 型CHC 患者可尝试将疗程缩短为8 周。