直接抗病毒药物对儿童慢性丙型肝炎的治疗进展

王福川，董 漪，张 敏

目前全世界有1.15～1.85亿人感染HCV，15岁以下HCV感染者超过1100万人，其中600多万患者患有病毒血症[1-3]，全球每年有300～400万新感染HCV患者[4]，约有6万例患者为新出生婴儿，并且数量呈现逐渐上升趋势。我国约有1000万人感染 HCV，中国1～15 岁儿童中抗-HCV阳性率为1.33%[5]。直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出现，对HCV的治疗效果起到质的飞跃，根据既往文献报道，DAAs治疗后出现持续病毒应答（sustained viral response, SVR）率达90%～95%[6-7]。DAAs的陆续上市，使得 慢 性丙 肝 的 治 疗 迈入了新时代。并且随着新一代DAAs的出现，成人的12周SVR（SVR12）率已接近100%，使我们看到了消除丙肝的希望。然而对于儿童HCV的治疗研究仍处在临床试验阶段。本文主要目的是阐述DAAs在儿童慢性丙型肝炎（丙肝）患者临床试验的进展情况，希望对临床治疗有所借鉴。

1 目前常用的DAAs

自2013年美国FDA首次批准了全口服药物（无干扰素）联合治疗丙肝的方案：聚合酶抑制剂索磷布韦与利巴韦林（ribavirin, RBV）合用治疗基因2、3型HCV感染。目前DAAs不断推陈出新，效果更好、不良反应更轻、覆盖更全面。根据作用于非结构蛋白3/4A（NS3/4A）、非结构蛋白5A（NS5A）、非结构蛋白5B（NS5B）靶点的不同可以将DAAs分为3类：①NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂：NS3/4A丝氨酸蛋白酶沿着病毒聚蛋白切割4个位点以释放单独的HCV蛋白[8-9]，NS3/4A蛋白酶抑制剂通过与NS3/4A蛋白酶活性中心发生共价或非共价结合，竞争性抑制酶活性。②NS5A抑制剂：NS5A是一种非酶蛋白，参与HCV复制酶复合物的形成，并在病毒复制和装配过程中起重要作用。③NS5B聚合酶抑制剂：通过核苷或核苷酸类似物结合到新出现的NS5B聚合酶的RNA链中，可防止其他核苷酸的掺入，阻止病毒的复制。此类药物包含核苷类聚合酶抑制剂和非核苷类聚合酶抑制剂2种。3类药物详见表1，复合制剂见表2。

表1 已批准上市的HCV主要DAAs及靶点Table 1 Main approved DAAs and targets about HCV

表2 DAAs复合制剂及作用靶点Table 2 DAAs compounds and targets

2 儿童DAAs的临床试验及结果

儿童用药的安全性向来是最受关注的问题，DAAs也不例外，因此关于儿童患者使用DAAs的临床试验陆续开展且已有相应结果。2017年起部分DAAs开始获批用于儿童患者。如欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency,EMA）和美国FDA批准使用固定剂量的索磷布韦/来迪帕韦及索磷布韦和RBV，分别治疗基因1、4、5、6型及基因2、3型感染的体质量超过35 kg的12～17岁青少年[10]，12岁以下方案仍然以聚乙二醇干扰素α-2a或α-2b联合RBV治疗为主。

关于18岁以下人群应用DAAs，已有多项临床研究。下面列出近期的7项临床研究，6项临床研究以索磷布韦、索磷布韦/来迪帕韦为重点，基因型主要为1、2、3、4型，未达到SVR12主要原因是由于不良反应而未完成治疗，研究中均未出现严重不良反应事件，详见表3。

2.1 Balistreri[11]的一项Ⅱ期、多中心、开放性研究中，纳入100例年龄在12～17岁的患者，其中84%的患者通过围产期感染病毒，80%的患者未接受过抗HCV治疗，81%的患者感染基因1a型HCV。接受固定剂量的来迪帕韦90 mg，索磷布韦400 mg，1次/d，疗程为12周。主要疗效终点是SVR12患者的百分比。该研究98%（98/100；95%CI：93%～100%）的患者达到SVR12，未达到SVR12的2例患者是由于在治疗过程中或治疗后失访。该研究最常见的不良反应为头痛（27%）、腹泻（14%）和疲劳（13%），并无其他严重不良反应报告。

2.2 Murray等[12]一项多中心、开放性研究中，纳入92例年龄在6～11岁的患者，中位年龄为9岁，88例为基因1型，2例基因3型和2例基因4型。97%的患者为围产期感染，78%的患者未经治疗。55例纤维化程度不详，2例确诊为肝硬化。接受固定剂量的来迪帕韦90 mg，索磷布韦400 mg，1次/d。除外1例经治肝硬化患者及2例基因3型患者疗程为24周，其余患者疗程均为12周，主要疗效终点是HCV RNA＜15 IU/ml及达到SVR12的患者百分比。该研究99%（91/92；95%CI：94%～100%）的患者达到SVR12，1例未达到SVR12的患者是因为在疗程中复发，该患者为8岁女性、肝硬化、基因1a型，主要出现3种严重不良反应，分别为牙脓肿、胃肠炎和腹痛，但被认为与本研究治疗无关。

2.3 2018年Leung[13]的一项前瞻性、开放性、非对照研究中，纳入38例年龄在12～17岁（平均15岁）患者，均为基因1、4型，其中37例（97%）为非肝硬化患者。接受奥比他韦/帕利他韦/利托那韦（150/100/25 mg，1次/d）/达塞布韦（仅对于基因1型感染的患者，250 mg，2次/d）和/或RBV（对于基因1、4型感染的所有患者，15 mg/kg，2次/d）治疗，其中37例患者接受12周的治疗，1例基因1型感染合并肝硬化患者治疗24周。主要疗效终点是HCV RNA＜15 IU/ml及SVR12的患者百分比。该研究中38例患者均达到SVR12（100%），最常见的不良反应有头痛、疲劳、瘙痒、鼻咽炎、上呼吸道感染，无3～4级不良反应。

2.4 埃及一项前瞻性、无对照、开放性、多中心研究中，纳入30例年龄在12～17岁的患者，基因型为4型，接受索磷布韦/达拉他韦治疗12周[14]。索磷布韦每日剂量为400或200 mg片剂。体质量为20～30 kg，200 mg/d；体质量为30～40 kg，300 mg/d；体质量＞40 kg，400 mg/d。达拉他韦剂量为：体质量30～40 kg，45 mg/d；体质量＞40 kg，60 mg/d。到第4周末，所有患者（100/100；95% CI：88.7%～100%）达到快速病毒学应答。最后，29例患者完成全部治疗方案，随访的患者均达到SVR12，惟一没有达到SVR12的患者是因为在病毒阴性后失访。在研究期间，不良反应主要包括恶心3例、腹痛3例、乏力4例、头痛3例和瘙痒或皮疹2例，所有病例均为轻至中度（≤2级）不良反应，无死亡或严重不良事件的报告。

2.5 埃及另一项前瞻性、多中心、开放性研究中，纳入144例基因4型的青少年慢性丙肝患者（12～17岁，平均年龄14岁，69%为男性）[15]。所有患者均接受固定制剂的含400 mg索磷布韦和90 mg来迪帕韦的联合治疗，1次/d，疗程12周。在治疗前、治疗4周、治疗8周、治疗12周和治疗结束后12周对实验室和病毒学指标进行评估。结果显示142例患者（99%）达到SVR12。未观察到严重的不良反应，也未观察到治疗中断或死亡现象。最常见的不良反应是头痛（20%），其他不良反应还包括瘙痒、腹泻、皮疹等。另一项6～12岁基因4型HCV感染的试验，SVR12也得到类似的结果[16]。

2.6 Li[17]主持一项前瞻性、多中心、无对照、开放性的研究中，入组人群为3≤年龄＜6岁的儿童，分为2个研究，研究一共13例儿童。基因2型给予索磷布韦联合RBV治疗12周，基因3型给予索磷布韦联合RBV治疗24周，体质量≥17 kg索磷布韦剂量200 mg，体质量＜17 kg索磷布韦150 mg/，1次/d；研究二共34例儿童，基因1、4型有或无肝硬化，给予索磷布韦/来迪帕韦治疗12周，体质量≥17 kg索磷布韦/来迪帕韦剂量为200 mg/45 mg，1次/d，体质量＜17 kg索磷布韦/来迪帕韦150 mg/33.75 mg，1次/d。主要疗效终点是HCV RNA＜15 IU/ml及达到SVR12的患者百分比。并观察药代动力学与成人区别。研究一中索磷布韦和索磷布韦的代谢产物GS-331007浓度与Ⅱ、Ⅲ期成人研究类似，索磷布韦和GS-331007的药代动力学曲线下面积和药峰浓度等价范围为50%～200%；研究二中索磷布韦/来迪帕韦和GS-331007浓度与Ⅱ、Ⅲ期成人研究类似。索磷布韦联合RBV的SVR12率为92%，索磷布韦/来迪帕韦SVR12率为97%。结果显示未发生严重不良反应，未达到治疗终点的患者均因各种原因未完成治疗。

2.7 Gane[18]的一项前瞻性、多中心、无对照、开放性的研究中，入组人群为3～12岁的儿童。其中6≤年龄＜12岁（中位年龄为8岁）共41例。其中基因2型为13例（32%），基因3型为28例（68%），给予索磷布韦联合RBV治疗；3≤年龄＜6共13例，基因2型为5例（38%），基因3型为8例（62%），体质量≥17 kg给予索磷布韦200 mg/d，体质量＜17 kg给予索磷布韦150 mg/d。基因2型疗程为12周，基因3型疗程为24周。主要疗效终点是HCV RNA＜15 IU/ml及SVR12的患者百分比。6≤年龄＜12岁的SVR12率为100%（41/41）；3≤年龄＜6岁的SVR12率为92%（12/13），其中基因2型的SVR12率为80%（4/5），未达到SVR12的儿童是因为未完成治疗，基因3型的SVR12率为100%（8/8）。结果显示，最常见不良反应为咳嗽、呕吐、头痛，未发生严重不良反应。

以上7项临床研究显示DAAs在＜18岁的HCV感染患者中的疗效是确切的。尤其是3岁及以上应用索磷布韦及固定剂量的来迪帕韦/索磷布韦SVR率基本接近100%，不良反应也未发现与成人有明显的不同，相关的药代动力学参数也提供了明确的依据。不足的是上述临床试验基本集中在基因1、2、3、4型，未来循证医学的证据需要更大量样本及全基因的DAAs前瞻性研究。下面列表中正在进行的临床试验将会进一步进行验证，我们也须要密切关注试验的结果，详见表3。

表3 上述临床试验汇总Table 3 Summary of the above clinical trials

5 总结与展望

WHO制订了2030年消灭丙肝的目标，儿童患者的治愈是达到这一目标的重要步骤。我国慢性丙肝患者的人数超过1000万，而目前的诊断率不超过2%[19]。因此，儿童慢性丙肝的诊治有许多问题仍亟待解决，如DAAs治疗对儿童患者的远期疗效、安全性；合并HBV、HIV等病毒感染的特殊儿童患者治疗方法及耐药问题等。