热灌注化学治疗联合重组人p53腺病毒治疗肝癌腹腔积液临床研究*

边晨峰，王 辉

（河北省定州市人民医院，河北 保定 073000）

我国肝癌发病率居癌症发病率第3位[1]，肝癌并发腹腔积液患者会有腹痛、胸闷、憋气等症状产生，缩短生存期限。腹腔热灌注化学治疗（简称化疗）是腹腔积液的主要治疗手段，热疗与化疗相结合，可有效杀灭肿瘤细胞。重组人p53腺病毒可在肿瘤细胞中插入治疗基因野生型p53，促进大量p53蛋白表达，达到诱导肿瘤细胞凋亡的效果[2]。本研究中探讨热灌注化疗联合重组人p53腺病毒治疗肝癌腹腔积液的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：参照《原发性肝癌诊断标准》[3]，影像学检查可见肝实质占位性病变，病理学检查可见肝癌细胞，甲胎蛋白（AFP）超过 400.0 μg/L；影像学检查可见腹腔大量积液，可见癌细胞。

纳入标准：符合诊断标准；预计生存期限在3个月以上；符合热灌注化疗适应证；签署知情同意书。

排除标准：卡氏生存质量评分低于60分；对热灌注化疗不耐受；合并严重器官、系统疾病；合并其他腹腔疾病；由其他原因导致的腹腔积液。

病例选择与分组：选取医院2017年1月至2018年1月收治的肝癌腹腔积液患者78例，根据治疗方式的不同分为对照组与试验组，各39例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=39）

1.2 方法

对照组予热灌注化疗，常规展开腹腔闭式引流术，引流尽腹腔积液，于0.9%氯化钠注射液2000mL中加入60 mg/m2紫杉醇，静脉滴注，随后予HGC-3000型肿瘤介入热疗机治疗，控制温度为53℃，流率控制为0.5～1.0mL/s，灌注入腹腔，指导患者15 min变换1次体位，灌注液保留4 h，每周1次，持续4次；同时地塞米松5 mg联合盐酸苯海拉明注射液（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020617，规格为每支1 mL∶20 mg）20 mg肌肉注射。

试验组予热灌注化疗联合重组人p53腺病毒注射液治疗。热灌注化疗方式与对照组一致，灌注液体为2 000 mL 0.9%氯化钠注射液、60 mg/m2紫杉醇、4×1012VP重组人p53腺病毒注射液，灌注方式与对照组一致。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采集血液标本，通过分光光度法测定恶性肿瘤相关物质群（TSGF），通过酶联免疫法测定癌胚抗原（CEA）；采集腹腔积液标本，以免疫组化法测定基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF）。

临床疗效：腹腔积液全部消失，且28 d未见增加，为完全缓解；腹腔积液有50.0%以上的减少，且持续28 d，为部分缓解；28 d内腹腔积液减少50.0%以下，或增加不足25.0%，为无效；28 d内腹腔积液增加25.0%以上，为进展[4]。总有效=完全缓解+部分缓解。

不良反应：统计患者恶心呕吐、粒细胞下降、血小板下降、胸痛、肝功能损害、发热等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表4。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平比较（X ± s，n=39）

表3 两组患者临床疗效比较[例（%），n=39]

表4 两组患者不良反应比较[例（%），n=39]

3 讨论

腹腔积液是中晚期肝癌的常见并发症，发生机制主要为肿瘤细胞转移至腹腔淋巴结，导致淋巴液、血液无法正常回流，加之肿瘤细胞对腹膜毛细血管产生刺激作用，使其通透性提升[5]。临床多通过腹腔穿刺引流治疗肝癌腹腔积液，虽可在短时间内有效缓解症状，但易复发，且穿刺导致的并发症较多。近年来，逐渐将热灌注化疗应用于恶性肿瘤导致的腹腔积液治疗中，紫杉醇可通过干扰细胞分裂达到抗肿瘤效果。

热灌注化疗结合了物理治疗、化学治疗方式，化疗药物与灌注液混合加热后，灌注入腹腔，可充分应用高温对肿瘤细胞的杀伤作用，对腹腔中的肿瘤细胞进行杀灭。郭建峰[6]采用热灌注化疗治疗胃癌合并腹腔积液，治疗后患者MMPs与CEA水平均显著下降。重组人p53腺病毒是一种从p53基因入手研制而成的药物，可对肿瘤细胞周期产生阻滞作用，使肿瘤细胞发生程序性死亡，并对VEGF产生抑制作用，促使肿瘤细胞凋亡[7]。唐友明等[8]将重组人p53腺病毒应用于原发性肝癌治疗，治疗总有效率为91.4%。本研究结果显示，治疗后试验组患者的 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平均较对照组低，且试验组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

TSGF是导致肿瘤及其周围毛细血管增生的主要物质，可促进肿瘤生长、转移；CEA是常见肿瘤标志物，可对癌细胞分化、凋亡进行调控，促进肿瘤浸润、转移[9-10]。MMPs属内肽酶，可对细胞外基质进行降解，可反映肿瘤新生血管情况[11]。恶性肿瘤发生后，VEGF可对肿瘤血管产生诱导作用，使其生成增多，促进肿瘤生长[12]。肝癌腹腔积液患者接受热灌注化疗联合重组人p53腺病毒治疗时，药物直接对腹腔中的肿瘤细胞产生作用，可有效杀灭肿瘤细胞，降低 TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，使毛细血管通透性下降，促进淋巴、血液正常回流，进而减少腹腔积液[13-14]。本研究结果显示，肝癌腹腔积液通过热灌注化疗联合重组人p53腺病毒方案治疗的安全性较理想。

综上所述，热灌注化疗联合重组人p53腺病毒治疗肝癌腹腔积液可有效降低TSGF，CEA，MMPs，VEGF水平，提升疗效，且不良反应少。但本研究仅为回顾性分析，且样本量较小，随访时间不长，尚需展开多项研究，以进一步探讨其临床价值。