浅谈文献研究规范化是经典名方研发的基石*

安 欢 孙舒雯 李晓寅 江凌圳

浙江省中医药研究院 浙江 杭州 310007

中医药是中华民族数千年绚丽多彩的民族文化中的一块瑰宝，其理论体系和临床应用至今仍在实践中得到不断充实和发展。目前中医药的发展正面临着国际化、现代化和标准化的机遇。放眼世界，越来越多的国家把传统医学的发展上升到国家战略的高度[1]。

我国作为中医药的发源地，在2017年6月发布的《“十三五”中医药科技创新专项规划》中明确提出了加快名优中成药的国际化注册，促进中医药服务和产品进入国际医药和保健主流市场，打造中国标准和中国品牌，促进中医药走向世界的目标[2]，其中最主要的任务就是推进中医药标准化与国际化。以此为始，2018年4月，国家中医药管理局会同国家药品监督管理局公布了第一批《古代经典名方目录》[3]；2018年5月，国家药品监督管理局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告》（2018年第27号），明确了“对满足规定要求的经典名方制剂申请上市，可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究及临床试验资料”[4]。政策规划的重视，法律法规的保障为经典名方的开发确立了一条快车道。但中医药的研究有着自身固有的特点，经典名方的研发必须具备坚实的理论研究和临床支持。

1 中医药经典名方发展概况

随着国家的“一带一路”战略的实施，中医药也搭乘着中华文化传播的东风再次广为流传。目前中医药已传播到183个国家和地区。据世界卫生组织统计，中医药也已逐步进入国际医药体系，已在俄罗斯、古巴、越南、新加坡和阿联酋等国以药品形式注册[5]。但客观地来看，目前中药的出口还是以粗加工的提取物出口为主，从2016年中药类出口细分类别来看，占我国中药出口额的85%以上，而中成药出口额仅占6.57%，2017年有所回暖，但仍然垫底[6]。在美国市场，中成药更加举步维艰。到2017年为止，向美国食品药品监督管理局递交新药临床试验（Investigational New Drug Application，IND）申请的中成药10项（图1），最后能否通过美国FDA标准上市还未知[7]。

图1 向IND申请的中成药（至2017年）

分析中成药国际化坎坷进程的原因，除了文化背景和理论体系的差异造成中成药的科学内涵未被国际社会广泛接受外，更深层次的原因还是中成药研发、生产的规范化、标准化程度不高，无法以药品身份获得欧美国家市场准入并进入国际市场，只能作为保健品和食品补充剂上市。因此，建立国际化的中药规范和标准就成为当务之急，而作为与中医学同根同源的日本汉方医药学的成功之路，或许值得我们从中借鉴。

2 日本汉方药规范化概况

日本的汉方医学究其根本是在中国中医学基础上发展起来的日本传统医学，现今使用的汉方药大多是东汉《伤寒论》《金匮要略》中的原方。日本高度重视中成药产品研发的规范化和标准化，制定了严格的制造与品质管理标准[8-11]。精细化管理和过程化控制的理念使得汉方药不仅获得了良好的社会效益，也带动了汉方药产业的飞速发展[12]。

回顾和总结日本汉方药发展历程，我们不难发现日本对经典汉方开发的各个环节都进行了严格的规定，标准化、规范化贯穿了汉方药研发整个流程，尤其是对于文献和古籍的研究，更是先于汉方药的研发。早在1974年就在东京成立了第一所汉方医学专门研究机构——北里研究所附属东阳医学总会，同时通过成立古籍研究会等方式对中医著作、传统理论、中医古籍和中医古方（《伤寒论》《金匮要略》方剂）进行全面、系统、规范和科学的研究，从成分含量、用法用量、功能主治、症名表述等方面进行规范、细致的研究，为汉方药的开发进行指导。

可以这么说，作为汉方药奠基石和开发基础的《一般用汉方制剂承认基准》（1975年）正是建立在深入、坚实的文献研究的基础上形成的。目前日本已经建立起十多所专门的汉方医学研究机构，44所药科大学或医科大学也建立了专门的生药研究部门。

3 中医药经典名方文献研究规范化思考

“他山之石，可以攻玉”，总结和分析日本汉方药的发展历程，我们可以看出文献研究对于经典名方研发具有不可或缺的作用。根据世界卫生组织《2014-2023传统医学战略》的统计，目前制约传统医学发展的最大障碍正是缺少研究数据以及缺乏对传统医学安全性、质量和疗效研究的技术指导（如图2、图3）。中医药经典名方的研发同样面临着这些问题。

图2 会员国在传统和补充医学时间相关管制问题方面面临的问题

图3 成员国希望世界卫生组织对传统和补充医学提供的支持类型

中医药经典名方是通过深入的文献研究和广泛的现代临床应用调研后严格遴选的，均出自古代经典医籍或有代表性的古医籍，为各代医家长期使用并沿用至今，且在现代临床仍然广泛应用。因此对于经典名方的开发可以按照“免临床、免药效”的简化注册流程，免于上报药效和临床试验资料。这并不意味着就降低了经典名方制剂的质量和安全性整体要求，而是对于所载古籍、现代临床应用的文献研究提出了更高的要求。通过对古籍以及临床应用资料等选择、挖掘、归纳、整理、研究、考证和总结，去芜存菁，最终形成结论性支持意见，为后续药学研究提供强有力的支撑。文献研究应秉持“尊古不泥古，创新不离宗”的宗旨，不应局限于从文献到文献的方式，而是系统地总结前人的经验、方法和理论智慧的同时，也要敢于采纳和接受现今最新的研究成果并为我所用。具体到经典名方开发的内容上，文献研究的规范化主要体现在临床应用、药学研究、非临床安全性研究三个方面。

首先临床应用方面，要重点关注临床价值。药物的临床价值需要从多角度综合评估，而文献研究是其基础。系统梳理既往研究结果及临床应用情况，从经典名方对应的优势病种、临床定位以及医疗和临床需求的程度三个方面来阐述经典名方开发的临床价值和开发意义，避免资源浪费。并且系统挖掘整理其安全性、有效性的临床应用资料，对其临床安全性、有效性进行归纳总结，为后续的开发研究提供保障和支持。

其次，文献研究的规范化主要体现在以物质基准为标准的药学研究方面。“经典名方物质基准”，是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得到的中药药用物质的标准，除成型工艺外，其余制备方法应当与古代医籍记载基本一致[4]。“经典名方物质基准”的执行，为经典名方的开发确立了质量属性控制规范。通过分析和总结，在“经典名方物质基准”的研制过程中，落实到具体的文献研究工作规范则包括：①处方来源与历史沿革：第一批《古代经典名方目录》已公布处方的来源，我们对其进行确认，包含著作及作者、颁布朝代或年代、原文记载的功用主治、处方药味组成、炮制方法、剂量。并从功能主治沿革、药味组成沿革、炮制方法沿革、剂量沿革4个方面对处方的历史沿革进行梳理，查找历代古籍，保证查全查准。拟定查找古籍清单，内容应涵盖方论、本草、医案、伤寒金匮、医经、杂著等，厘清处方历史演变情况。②中药材的基原、产地确认：首先我们需要确认中药材的品种问题，如芍药古代有赤芍和白芍之分，需通过原书分析比较、方义内容与临床功能主治三个方面来确定原方中的芍药的品种。确定好品种，再对多基原的中药材进行确认，从古代本草著作对中药材原植物形态描述、历代中药材的传统产地、现代中药材的质量研究三个方面确认；由于历史久远，古代中药材产地存在变迁情况，我们需要查找古籍梳理好中药材产地变迁情况，并参考《中国古今地名大辞典》古今地名进行确认，明确其现今的产地，并梳理现今中药材的主产区情况，推荐出道地性中药材，为后期实验研究提供理论依据。③中药材炮制方法确认：系统梳理处方中所含中药材的炮制方法变迁情况，通过功用主治、方义分析炮制方法异同原因，给出理论依据，确认古代中药材的炮制方法，但是往往还不够，经典名方的研发除了满足“尊古”的原则以外，还需要考虑现代炮制规范情况。例如半夏，最新版药典记载法半夏、清半夏、姜半夏，需要通过与现代炮制方法对比，结合化学成分和药理学研究结果，最终确定最适合的炮制方法。④制备方法的一致性：包含中药材剂量、制法、服法，它们都涉及到古代剂量单位和现代的换算问题。其中古代剂量单位分为：重量单位，如铢、两、斤、分等；容量单位，如合、升、斗等；估量性单位，如用枚、茎、片等。经典名方的剂量换算不能仅仅局限于饮片的重量，而应该以方剂的安全为核心目的。根据现在主流学者考证到剂量换算的标准，结合历代医案和临床实践，进行对比、筛选和整理优化形成结论，并结合药效学和安全性进一步验证。由于古籍记载中没有记录煎煮时间、浓缩时间、加水量、浓缩温度等现代制备中药制剂需考虑的问题，所以后期实验结合现代生产工艺制定制剂质量标准摸索。

最后，规范化的文献研究体现在经典名方开发中的非临床安全性研究方面。“免临床”并不意味着对于经典名方制剂开发质量和安全的放任，相反，对安全药理学、毒性试验和致癌试验等方面的文献资料的研究、考证提出了更高和更严苛的要求，文献资料与实验资料一起，将是决定经典名方制剂开发的非临床安全性评价的综合性和关键性依据。

4 结语

中医药标准化是中医药可持续发展的前提，《中医药法》《中医药发展战略规划纲要（2016-2030）》等法律法规和政策中也将中医药标准化工作提升到了国家战略的层面。通过完成中医药标准化才能真正掌握中医药、中成药国际化的话语权，使中医药和中成药在全球范围内得以推广和普及。而经典名方的研发作为中医药大发展趋势下的先行者和主要抓手，则更应该以“物质基准”为手段、通过标准化进程来提升包括文献研究、中药新药研发和生产等各个环节的水准。文献研究是最基础最重要的工作，它好比是打开经典名方开发的一把钥匙。科学、严谨和规范的文献研究能引领经典名方的开发走向正确的方向，进而从经典名方制剂的属性和质量两个方面进行控制，确保物质基准与中药制剂得到整体控制。为经典方剂的开发、推广和国际化保驾护航，从而做到将中医药发扬光大，造福大众。