盐酸N-叔丁基羟胺的合成及表征

李 锐，代本才，刘长春

(1.河南中帅医药科技股份有限公司，河南 郑州 450001；2.河南省科学院化学研究所有限公司，河南 郑州 450002)

N-烃基取代羟胺是羟胺的一类重要的衍生物，其结构相当于 H2N-OH 分子N上的一个或两个氢原子被烃基所取代。该类化合物在精细化工合成、染料合成、农药合成、药物合成、核废料处理、清洁能源及高分子材料等方面用途广泛，随着化学工业的快速发展，其用途也不断扩展。如N，N-二乙基羟胺(DEHA)具有优良的还原能力，是一种重要的游离基抑制剂，在共轭烯烃生产阻聚、橡胶生产端聚抑制、不饱和油类和树脂抗氧化、环境光化学烟雾抑制、换热设备缓蚀等方面有着重要的应用[1]；N ,N-二甲基羟胺(DMHAN)可以作为有机无盐还原剂应用于核电站乏燃料后处理[2-3]；N-异丙基羟胺(IPHA)还原性良好，常被用作阻聚剂、除氧剂等[4-5]；N-甲基羟胺可作为 1，3-偶极环加成反应试剂、N-甲基化反应试剂和生物酶反应中电子转移的载体，以及核废料处理和回收等[6]； N-(2-甲基苯基)羟胺是一种高效、低毒、对使用者和环境均安全友好的新型广谱Strobin杀菌剂等[7]。

N-(叔丁基)羟胺(N-(tert-Butyl) hydroxylamine)，分子式:C4H11NO，分子量89.14，CAS No.: 16649-50-6，由于特别容易氧化变质，通常做成盐酸盐储存，即盐酸N-(叔丁基)羟胺(N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride，分子式: C4H11NO.HCl，分子量125.6，CAS No.:57497-39-9)。近年来的研究发现，除常见的工业应用外， N-叔丁基羟胺作为抗氧化剂，还能清除细胞内的活性氧，延缓与活性氧有关的细胞衰老和凋亡，其可能机制是作为线粒体抗氧化剂，清除了活性氧。可应用于逆转与年龄相关衰老及退化，如延缓人体肺成细胞衰老，避免人体视网膜病变而导致的视力损伤等生物医药领域[8-10]。

目前，N-叔丁基羟胺及其盐的合成主要采用硝基、亚硝基和肟衍生物的还原，这几种方法普遍存在还原深度难以控制、副产物多、成本高等缺点，因此目前市场上 N-叔丁基羟胺及其盐价格昂贵，产量很低，严重限制了该类化合物的广泛应用[11-12]。本文以叔丁胺为起始原料，经过缩合、氧化、水解、成盐制备得到了N-叔丁基羟胺盐酸盐。相关化合物通过NMR、HRMS、IR、UV等进行了结构表征，并利用TG-DSC和PXRD技术研究了目标化合物的晶型特征。路线所用苯甲醛可以反复回收利用，操作简单，成本低，利于工业化生产。合成路线如下：

图1 N-叔丁基羟胺盐酸盐合成Fig.1 Synthesis of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Bruker Tensor-27 红外光谱仪(德国 bruker 公司)；Bruker AVANCE III 400超导核磁共振仪(德国 bruker 公司)，Micromass Q-TOF液-质联用仪(美国Waters公司)，NETZSCH STA 409 PC/PG 热分析仪(德国NETZSCH公司)，Panalytical X'Pert PRO X-射线衍射仪(荷兰PANalytical公司)，安捷伦8453型紫外-可见分光光度计(美国Agilent公司)，MP430全自动视频熔点仪(济南海能仪器股份有限公司)；DF-101S集热式恒温磁力搅拌器(巩义宇翔仪器有限公司)，RE-52C旋转蒸发仪(巩义宇翔仪器有限公司)，DZF真空干燥箱(北京科伟永兴仪器有限公司)。

叔丁胺为化学纯试剂(国药集团化学试剂有限公司)，苯甲醛(天津市科密欧化学试剂有限公司)、甲苯(国药集团化学试剂有限公司)、碳酸钠(天津市光复精细化工研究所)、乙醇(天津市光复精细化工研究所)、98%浓硫酸(开封芳晶化学试剂有限公司)、乙酸乙酯(烟台市双双化工有限公司)、冰醋酸(烟台市双双化工有限公司)、无水乙醚(国药集团化学试剂有限公司)均为分析纯试剂，间氯过氧苯甲酸(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)含量为85%，氯化氢乙醇(山东西亚化学工业有限公司)含量为30%，水为纯化水。

1.2 目标化合物的合成

1.2.1 N-亚苄基-叔丁胺的合成

在带有磁力搅拌和分水器的1L三口烧瓶中，加入苯甲醛85.0g(0.8mol)，叔丁胺64.7g(0.88mol)，甲苯500mL，控制温度120～130℃油浴加热回流8h。反应结束后降温至50℃以下，减压蒸馏除去甲苯和过量的叔丁胺，浓缩残余物为黄色油状物，称重123.0g，产率为95.4%。

1.2.2 2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶的合成

在带有磁力搅拌和恒压滴液漏斗的2L三口烧瓶中，加入N-亚苄基-叔丁胺120.0g(0.75mol)，甲苯400mL，80.0g碳酸钠(0.75mol)溶于500mL水配成的溶液，常温搅拌15min。将162.7g(0.79mol)间氯过氧苯甲酸溶于500mL甲苯和250mL乙醇的混合溶液中。控制反应体系0～10℃条件下，向反应体系滴加间氯过氧苯甲酸的甲苯-乙醇溶液，40min滴毕，继续0～10℃保温反应1h，静置，分出水相，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏，浓缩残余物为黄色油状物，称重118.0g，产率88.8%。

1.2.3 N-叔丁基羟胺的合成

在带有磁力搅拌的2L三口烧瓶中，加入2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶115.0g(0.65mol)，乙醇450mL，96.0g浓硫酸(0.98mol)溶于450mL水配成的溶液，20～25℃搅拌反应48h。减压蒸馏，浓缩除去乙醇，浓缩残余物加入450mL水及500mL乙酸乙酯萃取，静置，分出有机相，水相再用500mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，减压蒸馏，浓缩除去乙酸乙酯，有机相回收得到苯甲醛，可循环使用。水相滴加45%的氢氧化钠水溶液调节pH值约8，加入乙酸乙酯500mL萃取两次，静置，分出有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏除去乙酸乙酯，浓缩残余物为淡黄色油状物，称重50.0g，产率86.3%。

1.2.4 盐酸N-叔丁基羟胺的合成

在带有磁力搅拌和恒压滴液漏斗的1L三口烧瓶中，加入N-叔丁基羟胺44.6g(0.50mol)， 500mL无水乙醇，20～25℃下滴加30%的氯化氢-乙醇溶液75.0g，30min滴毕，继续保温20～25℃搅拌30min，20～25℃下滴加250mL无水乙醚，慢慢析出白色结晶沉淀，继续保温结晶4h，抽滤， 45℃减压干燥8h，得白色结晶，称重56.5g，产率90.0%。

2 化合物的结构表征及目标产物的晶型表征

利用熔点仪、超导核磁共振仪、液-质联用仪、红外光谱仪、紫外-可见分光光度计等对四种化合物进行结构表征，并用差热分析仪和X-射线衍射仪表征了目标化合物盐酸N-叔丁基羟胺的晶型。

2.1 N-亚苄基-叔丁胺的结构表征

淡黄色油状物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：1.29(s，9H)，7.37(m，3H)，7.73(s，2H)，8.26(s，1H)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：29.6，57.1，127.8，128.4，130.0，137.1，155.0。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C11H15N， M+:161，[M+-15]:146。

2.2 2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶的结构表征

淡黄色油状物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ (ppm)：1.17(s，9H)，4.68(s，1H)，7.33～7.46(m，5H)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：25.2，58.3，73.5，127.4，128.3，129.6，133.2，135.5。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C11H15NO，M+:177。

2.3 N-叔丁基羟胺的结构表征

淡黄色油状物，1H-NMR(CDCl3，400MHz)， δ (ppm)：1.26(s，9H)，6.15(br，NH-OH)。13-C NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：23.16， 58.56。HRMS(ESI+):m/z: calcd for C4H11NO：89.0844，[M+H]+:90.0917。

2.4 目标产物盐酸N-叔丁基羟胺的全面结构表征及解析

盐酸N-叔丁基羟胺样品为白色结晶粉末，测定其熔点为183.2～185.8℃。将其配制成水溶液，测定其紫外吸收光谱，结果水溶液中在200～400nm范围内无明显吸收峰，与分子中无共轭发色基团相符。

表1 盐酸N-叔丁基羟胺盐红外光谱数据Table 1 Infrared Spectrum Data of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

样品的核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)， (ppm)：1.26(s，9H)，10.73(br，N-OH)，11.33(br，NH，HCl)，解析如下：1H-NMR谱给出3组峰，其积分比(由低场至高场)为2∶1∶9，共12个质子，与盐酸N-叔丁基羟胺盐分子结构中质子个数相符。结合H-HCOSY谱， 11.33(2H，br)的宽峰，相当于2个质子，结合其化学位移值归属为分子中成盐的NH与HCl的质子，在H-H COSY谱上与之耦合的 10.73(1H，br)宽峰归属为分子中-OH的质子， 1.26(9H，s)的单峰归属为分子中叔丁甲基上的质子。

样品的核磁共振碳谱数据为：13C- NMR(CDCl3，400MHz)， (ppm)：23.17， 58.57，解析如下：13C- NMR谱上有2个峰，对应于分子中的4个C(3个CH3的碳峰部分重叠)，由HSQC谱可知其中有1个连接氢的碳峰。根据DEPT135、DEPT90谱可知，化学位移为 58.57的峰为季碳(1个)， 23.17的峰为伯碳(1个)。结合H-HCOSY、HSQC、HMBC谱，分别归属谱峰如下： 58.571(季C)化学位移和HMBC谱上的相关峰可归属其为分子中与N相连的季碳。 23.169(伯C)化学位移和HSQC谱上的相关峰归属其为与季碳相连的三个甲基C，它与季碳共同构成分子中的叔丁基。

样品的高分辨质谱数据为：HRMS(ESI+):m/z: calcd for C4H11NO：89.0844，[M+H]+:90.0917，解析如下：高分辨质谱图表明样品的准分子离子峰[M+H]+为90.0917，推断其分子量为89.0844，与N-叔丁基羟胺的理论精确分子量89.0841相比，误差小于5ppm，元素匹配结果表明其元素组成为C4H11NO，与N-叔丁基羟胺的结构一致，表明其元素组成正确。

2.5 盐酸N-叔丁基羟胺的晶型表征

利用差热-热重(DSC-TG)分析和粉末X-射线衍射(PXRD)技术对制备的盐酸N-叔丁基羟胺样品进行了晶型表征，DSC-TG和PXRD图见下图2和图3。DSC-TG分析以Al2O3为参比物，Ar=60mL/min，升温速率6℃/min，升温范围30～220℃，样品量5.475mg。DSC-TG图表明样品熔融分解，其Onset值为183.2℃，Peak值为185.8℃，样品中不含结晶水，也非溶剂化物。

图2 盐酸N-叔丁基羟胺TG-DSC图Fig.2 TG-DSC Curves of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

图3 盐酸N-叔丁基羟胺PXRD图Fig.3 PXRD of N-(tert-Butyl) hydroxylamine hydrochloride

查阅相关文献，未见关于盐酸N-叔丁基羟胺的多晶型报道，所制备样品的粉末X-射线衍射具有如图3特征衍射峰(Cu靶，40kV，40mA靶)，结果表明，样品的结晶度较高，X射线在衍射角为9.510°、10.930°、17.470°、19.020°、21.860°、29.150°时衍射强度较高，最高衍射峰在19.020°，样品为结晶度较高的粉末，相关特征衍射数据和特征X-射线粉末衍射图可用于指导纯晶型样品的鉴别、纯度分析和质量控制，保证制备过程中的晶型稳定性，从而保持相对稳定的理化特性。

3 结论

以叔丁胺为起始原料，经缩合、氧化、水解、成盐合成了一种重要的N-烷基取代羟胺生物N-叔丁基羟胺盐酸盐，反应总产率65.8%。利用NMR、HRMS、IR、UV等测试技术对相关化合物行全面结构表征，并利用DSC-TG、PXRD对目标产物进行了晶型表征。合成工艺所用苯甲醛可以反复回收利用，操作简单，成本低，利于工业化生产。