基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展

2019-09-10 16:41顾锋雷王雨朦刘金凤余阳洋刘文峰汪迪良
石油研究 2019年4期
关键词:合成

顾锋雷 王雨朦 刘金凤 余阳洋 刘文峰 汪迪良

摘要:头炮是所有头孢类抗菌药的总称,主要是利用冠头炮菌来进行培养,继而得到纯天然的头炮菌素C作为原材料,通过半合成的方式,对侧链进行改造最终获得的一种抗生素。随着时代的发展,有关头炮的研究始终没有终止,尤其是氨基噻肟酸的合成,在经过长期探索以后,终于得出了合成的有效方式。本文在研究的过程中,主要是结合实际情况来分析头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究的进展,以期为今后开展的相关工作提供宝贵经验。

关键词:头炮类药物;氨基噻肟酸;合成

头炮属于一种在医学生较为常见的抗生素,根据自身抗菌性能的差异,也会分为不同代,且这一类型的抗生素在市场中还占据着较大份额。需要注意的是,头炮不能够在饮酒的状态下服用。目前,头孢类药物中间体氨基噻肟酸的合成方法有很多,大致是可以分为乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸乙酯一锅煮法、4-氯乙酰乙酸乙酯法等,在实际应用的过程中乙酰乙酸乙酯法是现如今我国最为成熟的合成方法。

一、氨基噻肟酸概述

氨基噻肟酸,化学名2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑)-4-乙酸;2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基异肟酸。其自身的熔点可以最高可以达到132℃,当温度达到这一标准时,变回分解成粉末状,为白色结晶体,遇到碱性水溶液时具有不可溶性,在遇到水、乙醇、氯仿等具有微溶特性,是医药中的一种重要中间体,可以用于三代头炮菌素的合成。由于头炮自身具有较为良好的疗效,而在巨大的国际市场的推动下,我国氨基噻肟酸也得到进一步发展。就国际市場现状来分析,市场对于这一类型的药物需求量在4.5千吨,而在我国这一方面的生产已经超过了2000吨,并且诚然持续增长,年出口量也已经达到了800吨,一般情况下,该类药物在国内的价格是维持在14~15万/吨,可以创造巨大的经济效益。因此,在今后发展的过程中,如何采取更为具有经济性价值的药物合成方式,已经成为其今后发展的关键。

二、氨基噻肟酸合成工艺

(一)乙酰乙酸甲酯法

这一种合成方法,主要是将乙酰乙酸甲酯作为主要加工的原材料,整个合成工艺,需要经历肟化、甲基化、溴化、合环、水解这五个部分,才可以正式合成氨基噻肟酸。首先,是对原料进行肟化,这一步骤完成以后会得到2-亚胺乙酰乙酸甲酯,其次是甲基化反应,该反应内容需要借助硫酸二甲酯来实现,得到2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯,然后就是要经历溴化过程中,得到的4-溴-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯,需要与硫脲来共同进行合环反应,反应结束以后需要经过水解最终形成氨基噻肟酸。在实际应用的过程中,这种方式方法需要消耗较大的成本,缺乏足够的优势,因而其应用范围十分有限,也不常见于工业合成。

(二)乙酰乙酸乙酯法

利用乙酰乙酸乙酯法来合成氨基噻肟酸,是一种相互对成熟的工艺,也是现如今在国内被广泛使用的一种合成方式,随着时代的进一步发展,对这一种传统合成工艺进行改进的方法不断出现,极大程度上提高了合成方式的经济性与可行性,为我国争取到了更大的市场优势。例如以乙酰乙酸乙酯为原料,途经氯代、肟化、合环、甲基化、水解五步,每步反应单独进行,从而在最大程度上减少对环境的污染。

(三)乙酰乙酸乙酯一锅煮法

乙酰乙酸乙酯一锅煮法,同样也是利用了乙酰乙酸乙酯作为原材料,其工艺主要是需要历经五个环节,即为肟化、甲基化、卤化、合环和水解,最终得到氨基噻肟酸。在应用这一种方法时,每一个步骤、反应并不是单独来完成,而是需要将其放在同一个器皿中完成,且不需要进行中间处理,就可以获得氨基噻肟酸。然而,这种方法仍然无法摆脱重现性不佳的这一情况,因而无法被真正应用于工业化生产。

(四)4-氯乙酰乙酸乙酯法

根据国外相关研究学者Huwiler·A在专利报道中所提出的新型研究方法,主要是利用了4-氯乙酰乙酸乙酯作为工艺原材料,在肟化反应中所应用的是亚硝酸钠来完成,在经过甲基化反应以后,得到了4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酯,然后在经过与硫脲合环、碱性水解两个步骤以后,得出氨基噻肟酸。这一种方式方法,简化了氨基噻肟酸合成步骤,但是由于原材料较为难以获取,而产品收率也无法达到工业生产要求,无法被广泛应用。

结束语:

综上所述,在经过长期探索以后,我国在氨基噻肟酸合成方面取得了一定的进展与突破,通过分析可以了解到现如今国内最为成熟的合成工艺,就是乙酰乙酸乙酯法,虽然这种方法回收难度大,且会对环境造成较大污染,但是随着科技的进一步发展,关于这种方法的创新与改革也在不断进行。因此在今后发展的过程中我国可以围绕乙酰乙酸乙酯法来进行创新与发展,可以从中间环节着手,对这一合成方法做出进一步优化,从而提高头炮类抗生素的经济性、环保性,为今后医疗事业发展奠定有力基础。

参考文献:

[1]曾平莉, 王东, 叶红, et al. 头孢雷特中间体2-氨基甲基苯乙酸合成研究[J]. 化学世界, 2017(6).

[2]韩鹏昭, 谢智宇, 郗俊杰, et al. 地平类药物中间体3-氨基巴豆酸甲酯的合成[J]. 化学工程师, 2018.

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