脊髓小脑共济失调2型的最新诊疗进展

周玲

摘要：脊髓小脑共济失调2型（SCA2）是一种常染色体显性遗传性小脑共济失調，该病因ATXN2基因编码区CAG重复序列异常增多，导致细胞内包涵体中突变蛋白（ataxin-2）的异常积累.临床特点以小脑共济失调为主，在发病早期即有广泛细微的运动和非运动损害.目前尚无有效的治疗手段，以延缓病情发展和对症治疗为主.现就近年来SCA2在临床、病因及诊治等方面的研究进展进行综述.

关键词：脊髓小脑共济失调2型;ataxin-2;多聚谷氨酰胺扩展;遗传性共济失调;常染色体显性遗传性小脑共济失调

中图分类号：R744.7  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2019）05-0115-05

脊髓小脑共济失调2型（SCA2）是常染色体显性遗传共济失调最常见的形式之一.该病由染色体12q23-q24.1上ATXN2基因编码区CAG重复序列扩增，引起蛋白多聚谷氨酰胺（polyQ）的异常积累[1-10].polyQ聚集引起细胞毒性，并丧失其生物学功能，导致小脑、脑干、脊髓和脑皮质中大量神经元的功能障碍和死亡，从而引起以小脑共济失调为主的疾病[11，12].这使得诊断对于临床医生来说具有极大挑战性，特别是在没有家族史的信息时.SCA2目前虽然无法治愈，但一些治疗方案，如物理治疗和神经保护药物对患者仍有益.本文希望通过对SCA2的临床表现、诊断和治疗方法等方面的概述，对临床诊治起到一定的提示作用.

1 脊髓小脑共济失调2型的流行病学及遗传学

目前已报道大约43种脊髓小脑共济失调类型，与20多个基因突变相关，全球患病率为1：35000人[12].SCA2是古巴[13]、印度[14]、墨西哥[15]和意大利南部[16]最普遍的多发性共济失调，是继SCA3的第二大类脊髓小脑共济失调，占全部病例的15%.

SCA2由ATXN2基因第1外显子的编码区CAG重复序列异常扩增引起，正常等位基因N末端区域为13到31个CAG序列重复，90%的人群为22个序列的重复扩增：[（CAG）8 -CAA-（CAG）4 -CAA-（CAG）8]，其中CAA的中断被认为在稳定CAG重复扩增和影响次级RNA结构方面起着关键作用，因而可能与表型变异有关[9，10].携带28-33个重复序列的等位基因被认为是中间扩增，并且可能与肌萎缩侧索硬化症或帕金森综合征相关.ATXN2扩增的等位基因≥35个三倍体重复序列，通常无CAA中断，表现为纯CAG序列重复.SCA2患者CAG序列重复次数多为37-39个.此外，有文献报道，检测出极端CAG重复扩张（>200），并且与严重的婴儿多系统发育异常相关[17].

2 脊髓小脑共济失调2型的临床表现

SCA2的临床表现包括广泛的运动和非运动特征，累及小脑、脑干、大脑皮层、基底神经节、脊髓和周围神经等组织.即使SCA2的明确诊断依赖于分子检测，但早期眼扫视减慢、反射异常、姿势或运动的严重震颤、以及早期肌痉挛往往提示SCA2临床特征.

2.1 小脑的运动症状

SCA2的小脑特征在于慢性进行性共济失调，包括步态共济失调、震颤、小脑构音障碍、辨距不良和轮替障碍[9，18].通常，SCA2首发症状多为步态共济失调（97%），而少数患者为构音障碍.60%-80%的SCA2患者发病年龄与CAG重复个数相关，CAG重复个数越多发病年龄越早[19].Figueroa KP等人发现除了CAG重复个数外，还可能存在隐性修饰等位基因和X染色体连锁修饰等原因[20].

2.2 非小脑运动症状

2.2.1 眼动紊乱

SCA2中动眼障碍最显著的特征是眼球水平运动减慢.眼科临床检查显示超过80%的病例，在古巴超过90%的患者伴有眼水平运动减慢.然而，眼震电图检测发现几乎所有SCA2患者（98%）均有眼扫视减慢，是明确SCA2疾病的特异性眼球运动标志[21].眼扫视速度是SCA2敏感的临床表型，可反应早期脑桥变化，可能是共济失调发作前有用的诊断参数.

2.2.2 皮质脊髓束功能障碍

SCA2皮质脊髓束受损的主要临床症状包括跖反射亢进和痉挛.Velázquez-PérezL等人在37例无共济障碍的SCA2突变携带者和健康受试者中进行了横断面研究.经临床评估及经颅磁刺激检查发现电刺激经皮质脊髓束向下肢缓慢传导，除可反映多聚谷氨酰胺的神经毒性，还可预测共济失调发作时间[22].

在欧洲一项33例SCA2患者的调查研究中，舞蹈病存在于15.15%（N=5），肌张力障碍为27.27%（N=9），帕金森综合征为27.27%（N=9）[23].尚不能完全明确神经系统广泛病变的原因是否与CAG重复扩增有关.

2.2.3 外周神经病变

周围神经受累在SCA2并不少见.在一项据31例SCA2患者利用电生理检查的前瞻性研究中指出，神经元病是SCA2患者神经受累的主要形式，运动神经元受累较多[24].

2.2.4 痛性肌肉痉挛

痛性肌肉痉挛在SCA2患者中很常见.88%的患者伴有痉挛，通常影响下肢，其次是腹部和躯干肌.在睡眠期间发生可导致患者频繁觉醒.肌肉痉挛发作年龄与CAG重复大小呈负相关[25].虽然SCA2肌肉痉挛的病理机制尚未完全了解，但根据有关报道，它们是由运动神经元超兴奋性状态的远端部分在微小的轴突损伤后侧支发芽过程引起的[26].

2.2.5 睡眠障碍

SCA2患者最重要的睡眠障碍包括不宁腿综合征（RLS），周期性腿部运动综合征（PLMS），REM睡眠行为障碍（RBD），失眠和夜间腿部抽筋.多导睡眠监测结果显示睡眠结构明显异常和睡眠效率显著下降[19].

2.2.6 认知能力下降

SCA2患者显示的认知障碍，涉及语言、视觉空间和执行功能.Olivito G等人利用头颅MRI发现小脑脑皮质退化可能影响认知能力[27].Hernandez-Castillo CR及同事在2016年的报道中指出，SCA2患者小脑白质，内侧丘系和小脑中脚的微结构损伤影响了认知能力[28].

2.2.7 精神症状

精神症状也是SCA2的常见并发症.对于SCA2患者，最常见的症状包括抑郁症和焦虑状态，而精神病罕见.据报道多达22%的抑郁症状中只有7%符合重度抑郁症的标准.这些特征关联到共济失调严重程度，表明患者的残疾感知对抑郁状态的作用[29].

2.2.8 自主神经功能障碍

自主功能障碍也很常见，包括姿势性低血压，胃肠道改变，性功能障碍，唾液分泌增加，出汗和流泪.心血管神经生理检查显示大多数患者的迷走神经或交感神经异常.自主神经症状与疾病持续时间，CAG重复个数相关[30].

3 脊髓小腦共济失调2型的辅助检查表现

在大多数SCA2患者中磁共振成像（MRI）显示严重的橄榄体小脑皮层萎缩（OPCA）模式.TI加权分析SCA2患者显示中脑萎缩显著，包括黑质、基底部、小脑中脚、后脚和延髓楔束核.在幕上室观察白质（WM）或灰质（GM）体积变化没有差异[31].T2加权相显示小脑蚓部、脑桥和岛状、额叶、顶叶和颞皮层的灰质减少，双侧脑海绵状回的灰质损失不明显[32].扩散加权成像（DWI）是一种用于研究疾病早期结构性区域性脑部变化并监测疾病进展的敏感方法，显示底部结构的表观扩散系数增加，包括小脑白质、脑桥、延髓、横向脑桥纤维.最近的DWI研究也显示幕上的区域作为半卵圆中心的水平大脑半球及皮质脊髓束的微观结构的变化[33].

脑脊液（CSF）和血液检查有助于SCA2患者的病理生理学研究.在这些患者中，CSF和血清中锌水平显著降低，这似乎与环境缺陷和与扩大的CAG重复相关的未知的生理病理学机制引起的.此外，SCA2患者在CSF中表现出促红细胞生成素的明显减少，表明疾病中内源性神经保护机制的功能障碍.

SCA2患者抗氧化平衡的措施表明，晚期氧化蛋白产物和过氧化电位显著增加，以及铁离子在血浆中的还原能力，GSH和总过氧化氢降低.在古巴患者的不同队列中观察到谷胱甘肽S-转移酶（GST）的酶活性增加[19].最近古巴的一项研究中显示SCA2患者的脑脊液中多巴胺及其代谢物显著降低，乙醇胺浓度降低，磷脂代谢改变[26].然而，这些生化改变需要在不同的群体以及具有不同临床阶段的患者中进行确认.

4 诊断

SCA2的明确诊断必须通过基因检测确定.然而，当基因检测条件有限或患者不同意时，详细的家族史和体格检查可以诊断疑似SCA2患者，如根据特征性的眼球水平扫视严重减缓，眼球震颤频率低等.一般来说，发病年龄和CAG重复个数之间存在明显的负相关，但重复个数不能预测个体的发病年龄或疾病严重程度.必须明确的是发病年龄，严重程度，特定症状和疾病的进展是可变的，不能通过家族史或基因检测来预测.

5 治疗

目前SCA2的治疗方法仅限于支持治疗，只能改善部分运动和非运动症状，但不能阻止疾病的进展.据报道，多巴胺能和抗胆碱能治疗可能减少震颤，肌张力障碍和运动迟缓，使用麦角乙脲（0.1mg/天，4周）的初步研究表明这种多巴胺能治疗对PLMS和其他睡眠障碍的疗效[34].而镁，奎宁，美西律或高剂量的维生素B可减轻痛性肌肉痉挛.例如，使用高剂量复合维生素B的20名古巴患者中进行的开放性临床试验显示外周神经病变的临床和电生理学标志物显著改善.53%的患者在治疗后肌痉挛明显减轻，认知改变部分恢复.

SCA2相关的帕金森综合征患者给予左旋多巴可能有效.针对两个SCA2患者丘脑和丘脑底部给予脑深部电刺激，可改善剧烈震颤.常规治疗难治性肌阵挛可考虑使用吡拉西坦.患有构音障碍的患者可以依靠言语治疗和使用电子设备进行沟通.吞咽困难可能需要胶凝剂以促进摄取液体.经皮内镜胃造瘘术（PEG）在疾病晚期可能是必需的.康复不能阻止疾病进展，但可以改善运动表现.Pérez-Avila等人观察到在6个月内接受了运动训练计划的87名SCA2受试者中，姿势和协调具有显著改善[35].

5.1 针对致病的ataxin-2下游

利鲁唑是一种用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的药物，尚未完全了解其作用机制，但已表明可通过调节谷氨酸神经递质传递和抑制电压门控钠离子通道发挥神经保护作用.2015年，利用利鲁唑进行了一项随机，双盲，安慰剂对照试验，包括16例遗传性共济失调混合样本的SCA2患者，证明利鲁唑耐受性良好，对50%治疗组患者的SARA评分降低，安慰剂组为11%，具有积极的作用.然而，虽然证明了利鲁唑对共济失调严重程度具有疗效，但样本量较小，尚需要大样本和同质的患者队列中确认[36].

锌在神经发育，突触可塑性和神经保护的调节方面具有调节作用.2011年，鉴于几乎所有的SCA2患者的锌值都低于世界卫生组织和正常古巴人口所规定的正常范围，表明Zn缺乏可能是导致SCA2发病的一个因素.Velázquez-Pérez及其同事在36名古巴SCA2患者中报道了给予6个月，50mg硫酸锌的双盲和安慰剂对照临床试验，对小脑共济失调，周围神经病变，眼扫视病理学和氧化应激具有改善作用[37].

丹曲林，兰尼碱受体抑制剂和细胞内钙离子的稳定剂，可减少浦肯野细胞中谷氨酸诱导的细胞死亡.在SCA2（Q58）鼠模型中证实，丹曲洛林可改善小鼠的运动协调能力并减少浦肯野细胞的损失[38].

锂可刺激自噬，清除蛋白质聚集体，降低三磷酸肌醇水平和随后ITPR1的钙流出.但一项随机，安慰剂对照试验显示给予SCA2患者治疗量锂剂后SARA评分及MRI显示脑容积差异无统计学意义[39].

5.2 針对突变基因

反义寡核苷酸（ASO）治疗可减少polyQ的表达，ASO进入细胞后，可与互补的mRNA和DNA‐形成RNA双链，识别和清除RNaseH酶.基于这种治疗方法，在转基因小鼠动物模型上给予ASO，发现其部分逆转了运动性能和浦肯野细胞发射率的功效，有希望在未来应用于临床试验[40].

此外，ataxin-2异常积累蛋白的减少有助于肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的治疗.TDP‐43的异常包含7%的肌萎缩侧索硬化症和近50%的额颞痴呆，在ataxin-2基因敲除/TDP‐43转基因小鼠，ataxin-2降低减少了TDP‐43聚集和显著提高了小鼠生存率[41].

6 结论

SCA2为常染色体显性遗传疾病，给患者及其患者的家庭造成终身打击及遗憾，目前的发病机制，神经变性的生理病理学基础和前驱阶段表征仍不完全清楚，尚没有完全根治的治疗方案.此外，临床前治疗尚需与症状现状相结合，导致临床实践还需要解决重要的伦理问题.通过对转基因小鼠模型及SCA2患者的分析结果表明，神经功能障碍先于神经元损害，并且转基因小鼠模型更是提示功能的部分恢复具有年龄依赖性，即使在疾病进展相对较晚的阶段，但只要在神经元损失之前，就有可能具有一些恢复能力.这就强调早期发现，早期干预的重要性，但我们尚需要更多的数据来明确多早给予干预具有改善疾病的效果.

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