白细胞介素-37及其抗肿瘤作用的研究进展

蒋明芳 张华 张春玲

[摘要]白细胞介素-37（IL-37）是白细胞介素-1家族（IL-1F）的成员，能抑制巨噬细胞和树突状细胞（DC）产生白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎症因子，对多种类型细胞的免疫反应具有抑制作用。肿瘤的发生发展与炎症反应及免疫功能低下密切相关，近年来有研究显示IL-37在纤维肉瘤、肝细胞癌、宫颈癌、乳癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤中发挥抗肿瘤作用，但其具体机制尚未完全明确。本文对IL-37及其抗肿瘤作用的研究进展进行综述。

[关键词]白细胞介素-37;抗炎因子;免疫抑制;肿瘤

[中图分类号]R730.5

[文献标志码]A

[文章编号] 2096-5532（2019）05-0628-03

doi：10.11712/jms201905031

[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]

2000年，KUMAR等[1]利用计算机序列分析发现了一种与白细胞介素-1家族（IL-1F）成员具有共同结构域的前体肽。2001年，DUNN等[2]将其命名为IL-1F的第7个细胞因子（IL-1F7）。由于IL-1F7可抑制人体内多种促炎性因子的表达，具有免疫抑制作用，后将其改名为白细胞介素-37（IL-37）[3]。目前IL-37的生物学功能仍不十分清楚，随着对其研究的逐渐深入，其抗肿瘤活性得到了人们的关注[4-7]。本文对IL-37的分类和分布、基本功能及其在肿瘤中抑癌作用的研究进展作一综述。

1 IL-37的分类和分布

1.1 IL-37的分类

IL-37基因位于人2号染色体长臂上的IL-1F基因簇中（2q13）[2]，分子量为17 000～24 000，编码全长3 kb的基因产物。根据表达的外显子不同，分为5种类型的剪切变异体，即IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e[8]。其中IL-37b是最大的亚型，由编码IL-37的6个外显子中的5个（1、2、4、5、6）编码而成，其中外顯子1编码半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）的切割位点，外显子2编码IL-37的成熟位点，同时具有这两种位点可以使IL-37从前体肽变为成熟肽[3，9]，外显子4～6编码12个β链，形成三叶草二级结构。IL-37a由外显子3、4、5、6编码，不含外显子1和2，但外显子3编码弹性蛋白酶的切割位点，也能使IL-37从前体肽变为成熟体[9]。IL-37c、IL-37d分别缺乏外显子4、2，IL-37e缺乏外显子2和4。

IL-37与IL-1F其他成员不同，它是以无活性的前体肽形式存在，各亚型在表达过程中竞争性通过caspase-1或弹性蛋白酶的切割作用变为有活性的成熟体，且各亚型间相互调节，形成相对稳定的状态[8]。

1.2 IL-37的分布

IL-37在人类的胸腺、结肠、淋巴结、肺、睾丸、骨髓等多种组织和树突状细胞（DC）、巨噬细胞、单核细胞及上皮细胞等多种细胞中均可表达[10-11]。IL-37不同亚型的表达具有组织特异性，IL-37a、IL-37b、IL-37c主要表达于胸腺、淋巴结、睾丸、骨髓、皮肤、B细胞及NK细胞等，IL-37d和IL-37e仅在骨髓和睾丸中表达，大脑、肾脏和心脏分别表达IL-37a、IL-37b和IL-37c[2，9]。IL-37基因在小鼠中异位或缺失，是目前唯一没有发现鼠同系物的IL-1F成员。

2 IL-37的基本功能

2.1 IL-37的抗炎作用

IL-37可能通过与TIR8/SIGIRR（IL-1R8）、TIGIRR-1（IL-1R9）、TIGIRR-2（IL-1R10）3种IL-1家族受体（IL-1R）结合后激活抑炎通路，从而发挥抗炎作用[10，12]。IL-37还可以与IL-18受体α（IL-18Rα）或IL-18结合蛋白（IL-18BP）结合形成三元络合物。IL-37与IL-18α结合亲和力仅为IL-18的1/50，结合后不影响IL-18的活性，也不能触发炎性反应[13]。而IL-37与IL-18BP结合形成复合物，能够增强IL-18BP对IL-18的抑制效应，减少干扰素-γ（IFN-γ）的生成[9]。同时，IL-37在caspase-1的辅助下进入细胞核，在核内与磷酸化的Smad3结合形成IL-37b-Smad3功能复合物，通过抑制信号传导蛋白和转录激活物1～4（STAT 1～4）、转录因子活性蛋白-1（AP-1）和促丝裂原活化蛋白激酶（MAPKp38）的磷酸化，进而影响基因转录，最终抑制Toll样受体（TLR）诱导促炎细胞因子的表达[14]。

2.2 IL-37的免疫抑制作用

DC是机体重要的抗原提呈细胞，IL-37通过抑制DC的活化，延缓抗原提呈的过程，从而抑制适应性免疫应答[15]。与野生型小鼠相比，经LPS刺激后的IL-37转基因小鼠DC表面的CD86和MHC Ⅱ表达显著降低[3，8]。低浓度的DC抑制剂TGF-β可诱导内源性IL-37的产生，而IL-37通过与细胞内信号传导效应器Smad3蛋白结合，与激活STAT3的转录因子共同作用，促进TGF-β对DC的抑制功能，影响T细胞的免疫应答[16]。IL-37还可以调节DC启动过敏反应应答的能力，在DC致敏期抑制DC激活幼稚T细胞和抗原特异性T细胞，促进DC诱导调节性T细胞（Treg细胞），使Treg细胞在DC致敏期显著增多[17]。此外，有研究者报道IL-37能减轻Th1、Th2及Th17亚群免疫反应[18]。

3 IL-37在肿瘤中的作用

3.1 IL-37与纤维肉瘤

GAO等[19]将腺病毒重组IL-37（AdIL-37）注射到小鼠体内的MCA205纤维肉瘤中，发现单次注射AdIL-37后小鼠体内纤维肉瘤的生长明显受到抑制，多次注射后纤维肉瘤的生长受到完全抑制。之后分别在裸鼠和重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠体内接种的MCA205纤维肉瘤中注射AdIL-37，肿瘤生长没有受到抑制，表明IL-37的抗肿瘤作用与T细胞、B细胞相关。此外，在敲除IL-12的小鼠体内，IL-37不能抑制肿瘤的生长，但在敲除NKT细胞的小鼠体内重复该实验，IL-37表现出明显的抗肿瘤效应，提示IL-37的抗肿瘤作用与IL-12相关，并非通过NKT细胞发挥作用。

3.2 IL-37与结肠癌

YAN等[20]对186例结肠癌病人癌组织和癌旁组织中IL-37的表达水平进行检测，并分析其与肿瘤临床特征的关系。结果显示，IL-37在结肠癌组织中的表达水平较癌旁组织明显降低，且与肿瘤分期、淋巴转移、分化程度、总生存时间（OS）及无病生存率（DFS）密切相关。在DLD1和HT-29人结肠癌细胞中加入IL-37后，细胞的增殖、侵袭及迁移均受到抑制，β-catenin mRNA及蛋白水平均明显降低，以上结果表明IL-37在结肠癌中可能通过抑制β-catenin的表达从而发挥其抗肿瘤作用。

3.3 IL-37与肝细胞癌

研究证实，IL-37在肝细胞癌肿瘤微环境中发挥重要作用[21]。ZHAO等[22]采用免疫组织化学方法对163例HCC病人的临床标本中IL-37的表达进行了检测，发现肝癌组织中IL-37的表达水平较癌旁组织明显降低，且与肿瘤大小呈负相关;Kaplan-Meier生存分析结果显示，肝癌组织中IL-37表达越低， OS和DFS越差，提示IL-37是HCC免疫治疗的潜在候选细胞因子，可能成为HCC预后评估的有效生物指标。该研究还发现肿瘤组织中IL-37的表达水平与肿瘤浸润的CD57+ NK细胞密度呈正相关，过表达IL-37的HCC細胞可募集更多的NK细胞，从而显著抑制肿瘤生长。因而推测肝癌组织中的IL-37表达减少可能降低IL-37募集NK细胞到肿瘤组织的能力，从而导致抗肿瘤免疫微环境缺陷。此外，张国庆等[23]的研究结果显示，IL-37能够抑制SMMC-7721肝癌细胞的增殖、迁移及侵袭，其作用机制可能是：IL-37通过下调JAK/STAT3信号通路中的关键蛋白MMP-2、p-STAT3的表达，从而发挥其抑癌作用。

3.4 IL-37与宫颈癌

宫颈癌是一种炎症相关性肿瘤[24]。IL-37可以抑制巨噬细胞和DC产生IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子，具有强大的抑制炎症作用[25]。因此，IL-37在宫颈癌中可能发挥重要调控作用。WANG等[26]将携带有目的基因IL-37的过表达载体转染体外培养的宫颈癌HPV+Hela细胞和HPV-C33A细胞，发现两种宫颈癌细胞增殖和侵袭均明显受到抑制，细胞凋亡增加。该研究还发现，STAT3信号转导通路参与IL-37的抑癌作用，IL-37过表达降低STAT3的表达和磷酸化，同时促炎性因子IL-1β和TNF-α的表达减少。STAT3 siRNA敲除可导致IL-37对宫颈癌细胞增殖和侵袭的抑制能力降低，该结果进一步证明了IL-37可能通过抑制STAT3信号转导通路来抑制宫颈癌细胞增殖和迁移。

3.5 IL-37与乳癌

WANG等[26]构建了4T1乳癌小鼠模型，将AdIL-37转染4T1乳癌细胞后研究发现，4T1细胞的增殖并没有直接受到IL-37的影响。而将表达IL-37的4T1细胞分别注射到免疫能力强的BALB/c小鼠、免疫缺陷的BALB/c裸鼠以及NOD-SCID小鼠后，仅免疫能力强的BALB/c小鼠中CD4+ T细胞激活和增生，肿瘤生长明显受到抑制。推测，IL-37可能通过某些途径如激活CD4+ T细胞而并非直接作用于4T1细胞，通过调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。

3.6 IL-37与肾癌

IL-37在肾癌中也发挥重要的抑癌作用。JIANG等[27]研究显示，肾癌病人外周血IL-37表达水平较健康者明显降低，且与肿瘤分期呈反比。在体外实验中，将人重组IL-37（rhIL-37）干预培养A498和Caki肾癌细胞，结果显示，IL-37可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖和迁移，且两种细胞IL-6、pSTAT3 Tyr705、HIF-1α、Bcl-2以及cyclin D1表达水平降低;体内实验中，IL-37能够抑制小鼠肿瘤的生长，且降低IL-6和HIF-1α基因的表达，其作用途径可能是抑制IL-6/STAT3信号通路[27]。

3.7 IL-37与非小细胞肺癌（NSCLC）

GE等[28]研究发现，NSCLC病人肺癌组织IL-37表达水平明显高于癌旁组织，且肺癌组织中IL-37表达水平低与TNM分期晚期、OS短及预后差相关。IL-37的过表达能够抑制H1169肺癌细胞的生长，降低CD34和VEGF的表达水平。王森等[29]研究结果与上述结果一致，转染IL-37后的A549肺癌细胞增殖活性与对照组相比明显下降，迁移侵袭明显受到抑制，E-cad mRNA表达显著升高。因此，IL-37可能通过抑制肿瘤血管生成而发挥其抗肿瘤作用，是可能的潜在NSCLC治疗靶点。

综上所述，IL-37能够抑制促炎性细胞因子的表达，在免疫应答中起着重要的调节作用。近年来，IL-37在肿瘤中的抑癌作用被不断发掘，具有潜在的临床应用价值，但目前其抗肿瘤效应作用机制尚未完全阐明，这些机制的深入研究将为肿瘤的治疗提供新的潜在靶点。

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（本文编辑 黄建乡）