黄芪多糖抗肝癌作用研究进展

黄荷 孟圆 肖子成 王英子

摘要：肝癌是最常见的原发性恶性肿瘤之一，是欠发达国家男性癌症患者死亡的第二大原因。肝癌起病隐匿，病情发展快，患者诊断明确时大多己经丧失接受切除、移植等根治的机会。随着科技发展，中草药治疗肝癌的研究日渐增多。众多研究显示黄芪多糖对肿瘤具有显著抑制作用。该文就近年来黄芪多糖在肝癌方面的研究进展进行综述，旨在为黄芪多糖的临床应用提供理论依据。

关键词：黄芪多糖;肝癌;进展

【中图分类号】R932【文献标识码】A【文章编号】2107-2306（2019）05-140-02

黄芪多糖（Astragaluspolyaaccharidcs，APS）是黄芪的主要天然活性成分，是APSI、II和III的混合物。APSI是一种由D-葡萄糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖组成的杂糖，摩尔比为1.75：1.63：1，平均分子量为36.3kDa。APSII和III主要是与α-（1→4）-D-糖苷键结合的高分子量的右旋糖酐组成，平均分子量分别为12.3kDa和34.6kDa[1]。近年来，研究表明黄芪多糖具有多种生物学活性，包括抗肿瘤、免疫调节、抗氧化、抗糖尿病等[2]。

肝癌是最常见的原发性恶性肿瘤之一，约90%的原发性肝癌是肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）。尽管在早期诊断、靶向治疗、免疫治疗、个性化治疗以及综合性患者护理方面取得了很大的进展，但是肝细胞癌和肝内胆管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）预后仍远不令人满意。肝癌发病隐匿，病情发展快，70%以上的病人已经到了肿瘤晚期而不能采用手术切除的方法，放疗对控制晚期肝癌有着显著的疗效，但是由于放射线损伤和患者肝脏耐受性问题，并不能达到理想的治疗效果。中药具有低毒、副作用少等特点，逐渐成为抗肿瘤的研究热点。本研究就近年来黄芪多糖在肝癌方面的研究进展进行综述，旨在为黄芪多糖的临床应用提供理论依据。

1诱导肿瘤细胞的凋亡

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是一种受多种基因调控的细胞程序性死亡，在肿瘤发生、发展中占有重要地位，诱导肿瘤细胞凋亡已成为肿瘤治疗的研究热点之一。黄芪多糖能够诱导细胞凋亡，从而发挥抑制肿瘤作用。Huang等发现肝癌组织中Notch1的mRNA和蛋白表达明顯高于正常组织，黄芪多糖能浓度依赖性降低mRNA和蛋白质的表达。黄芪多糖能够调节凋亡相关基因（Bcl-2和Bax）和蛋白酶（caspase-3和caspase-8）的表达，Notch1敲减后可降低凋亡抑制基因Bcl-2的表达和增加促凋亡基因Bax的表达而显著提高H22细胞凋亡，表明黄芪多糖可通过抑制Notch1的表达诱导HCC细胞凋亡。吕君等研究发现黄芪多糖处理HepG2细胞，可浓度依赖性、时间依赖性提高HepG2细胞凋亡率，升高Caspase-3活性，升高cleavedCaspase-3蛋白表达，降低Bcl-2蛋白、β-catenin、c-myc和CyclinD1mRNA及蛋白表达，结果表明黄芪多糖可通过下调Wnt/β-catenin信号通路抑制凋亡相关基因Bcl-2的表达，促进HepG2细胞凋亡。

2调节机体免疫功能

2.1调节细胞因子的水平

白细胞介素（Interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）、干扰素（Interferon，INF）等是免疫细胞产生的细胞因子，具有调节多种细胞功能的作用。肿瘤患者的免疫功能下降，可引起IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等细胞因子表达减少和IL-10、TGF-β等细胞因子表达增加。黄芪多糖能逆转肿瘤患者血清中细胞因子水平，可提高机体免疫功能，增强自身抗肿瘤能力。Tian等研究发现黄芪多糖联合阿霉素组中荷瘤小鼠IL-1α、IL-2、IL-6、TNF-α的表达显著升高，而IL-10的表达显著降低，可剂量依赖性下调MDR1mRNA的表达。Yang等发现黄芪多糖处理H22荷瘤小鼠，可使小鼠体重、脾脏/胸腺指数及吞噬功能明显改善，促进血清中IL-2、IL-12和TNF-α的分泌，降低IL-10分泌。Lai等[30]研究表明黄芪多糖能显著抑制肝癌H22细胞的生长，显著提高小鼠脾脏和胸腺指数，提高小鼠血清中的IL-2、IL-6和TNF-α浓度。

2.2调节免疫细胞的功能

细胞免疫是机体抗肿瘤免疫应答的主要形式。黄芪多糖可活化B细胞和巨噬细胞、刺激NK细胞增殖并提高其活性，增强树突状细胞的功能，以及诱导树突状细胞分化成熟，从而增强其抗原提呈能力，产生有效免疫应答。Yu等发现黄芪醇溶性多糖能够降低白细胞总量（尤其是中性粒细胞），提高巨噬细胞的胞饮能力、淋巴细胞（包括T细胞和B细胞）的增殖能力和NK细胞的杀伤活性。Li等发现黄芪多糖可调节Th2细胞因子表达对Th1细胞因子的表达，从而调节T淋巴细胞免疫功能，恢复免疫抑制能力。

Li等发现含硒黄芪根多糖能减少移植H22腹水肝癌细胞小鼠CD4+T细胞凋亡，改善小鼠腹腔内巨噬细胞吞噬功能以及血清中细胞因子失调，从而增强自然杀伤细胞和CD8+T细胞的杀伤活性。Liu等发现黄芪冷水溶性多糖可通过促进肝癌细胞H22荷瘤小鼠巨噬细胞胞饮作用、自然杀伤细胞杀伤活性及外周血T淋巴细胞亚群百分率等途径抑制肿瘤生长，提高机体免疫功能。

3辅助其他化疗药物

黄芪多糖不仅可直接作用于肿瘤细胞发挥抑瘤作用，还可通过联合其他化疗药物而发挥抗癌作用，增强西药抗肿瘤作用，同时降低化疗药的毒副作用。陈瑾歆等发现黄芪多糖联合斑蝥酸钠处理HepG2细胞，细胞凋亡最明显，且联合处理组Bcl-2表达受到明显抑制，提示黄芪多糖可提高斑蝥酸钠对HepG2细胞抑制效果。黄宏思等发现黄芪多糖与顺铂联合用药组的H22肝癌荷瘤小鼠的平均瘤重明显低于顺铂单用组，此外，联合用药组小鼠毒副反应明显降低，生存质量明显提高。提示黄芪多糖联合顺铂可显著降低荷瘤小鼠平均瘤重以及毒副反应，提高抑瘤率。Tian等发现黄芪多糖可增加某些化疗药物如环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂的细胞毒性。黄芪多糖可增加细胞内罗丹明-123的滞留，降低细胞内P-糖蛋白流出功能，下调P-糖蛋白和MDR1mRNA的表达，从而增强H22/ADM细胞的化疗敏感性。

4小结

目前，肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一，而肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程。针对恶性肿瘤的治疗，放疗、化疗是常用的有效手段，然而其缺乏选择性，不仅杀死肿瘤细胞，也会杀伤正常细胞，产生毒副作用;此外，肿瘤对化疗药物会产生多药耐药性，也会造成疗效不佳。于是，黄芪多糖作为抗癌药逐渐引起人们的关注。黄芪多糖安全高效、毒副作用小，具有抗肿瘤效应，众多研究均表明黄芪多糖可诱导肝癌细胞调亡、提高机体免疫功能、增强其他化疗药物敏感性以及降低其毒副作用等。然而，由于中药成分的多样性，目前的研究还不能全面、深入地阐释黄芪多糖抗肿瘤机制。但是，从目前研究结果来看，黄芪多糖在抗肝癌方面的显示出了巨大的潜力和广阔的前景，随着其抗肝癌机制的深入研究，将为黄芪多糖应用于临床治疗肝癌提供更加充分的理论依据，使黄芪多糖抗肿瘤的临床应用得以进一步拓展。

参考文献

[1]吕君，朱鹏飞，刘艳民，等.黄芪多糖通过Wnt/β-catenin信号通路促进肝癌细胞凋亡研究[J].中草药，2018，49（21）：5155-5160.

[2]陈瑾歆，何军，张娟娟，等.黄芪多糖对人肝癌细胞HepG2凋亡相关基因表达的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（1）：124-126.