强心宁煎剂治疗慢性心力衰竭（非保留型）的有效性及安全性系统评价与Meta分析

韩美子

摘要 目的：通过循证医学方法评价中药复方强心宁煎剂治疗慢性心力衰竭（非保留型）的有效性及安全性。方法：系统检索中文数据库cnki数据库、万方数据库、维普数据库、sinomed数据库，英文数据库pubmed、medline数据库及corchrane library。文献检索年限起始为不限至2018年3月，分别以“强心宁”及qiangxinning作为关键词全文检索中英文数据库。纳入强心宁煎剂加标准治疗对照标准治疗治疗慢性心力衰竭的RCT文献。采用corchrane handbook评价偏倚，并采用review manage 5.3对计量资料进行Meta分析;对异质性采用敏感性分析，并做合理解释;发表偏倚采用倒漏斗圖进行评估。结果：共纳入10项RCT研究752例患者，文章质量风险评估普遍为Unclear risk of bias，观察组比较对照组，疗效结果显示：有效率RD（95%CI）：2.5[0.82-8.39]，heterogeneity：P=0.95;左室射血分数（LVEF）：MD（95%CI）：0.60[0.35-0.85]，heterogeneity：P=0.19;左心室舒张末期内径（LVEDD）：MD（95%CI）：-0.48[-0.78至-0.17]，heterogeneity：P=021。结论：强心宁煎剂对射血分数减低型心力衰竭的能够减轻心力衰竭患者的临床症状，且能在一定程度上提升射血分数，减低左室舒张期末径，出现的不良较少，疗效性及安全性仍需强证据等级研究进一步证实。

关键词 强心宁;慢性心力衰竭;系统评价;疗效;meta分析;射血分数减低;射血分数中等;安全性。

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Chinese herbal compound-Qiangxinning Decoction in the treatment of chronic heart failure（CRF， non reserved）by evidence-based medicine.Methods：Chinese databases CNKI database， Wanfang database， VIP database and Sinomed database， as well as English databases PubMed， Medline databases and Corchrane Library were systematically retrieved.The period of literature retrieval was “not limited to March 2018”.“强心宁” and “Qiangxing” were used as keywords in full-text retrieval of Chinese and English databases.RCT literatures of Qiangxinning Decoction plus standard treatment control and standard treatment for CRF were included.The bias was evaluated with Corchrane Handbook， and Review Manage 5.3 was used to perform Meta-analysis on the measurement data.Sensitivity analysis was used to analyze the heterogeneity， and a reasonable explanation was made.The publication bias was evaluated by the inverted funnel plot.Results：A total of 752 patients were included in 10 RCT studies.The quality risk assessment was generally “unclear risk of bias”.The experimental group was compared with the control group， and the efficacy results showed that the effective rate：RD（95% CI）was 2.5 [0.82-8.39]， and the heterogeneity was “P=0.95”; the left ventricular ejection fraction（LVEF）：MD（95% CI）was 0.60 [0.35-0.85]， and the heterogeneity was “P=0.19”; the left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）：MD（95% CI）was-0.48 [-0.78 to-0.17]， and the heterogeneity was “P=0.21”.Conclusion：Qiangxinning Decoction can relieve the clinical symptoms of heart failure patients with decreased ejection fraction， improve the ejection fraction to a certain extent， and reduce the left ventricular end-diastolic diameter， with less adverse reactions.However， the efficacy and safety still need strong evidence-based study to be further confirmed.

Key Words Qiangxinning; Chronic heart failure; Systematic review; Efficacy; Meta-analysis; Decreased ejection fraction; Moderate ejection fraction; Safety.

中图分类号：R259.4 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.020

心力衰竭是由于各种原因导致结构和功能改变引起心脏舒张或收缩功能异常，导致肺循环或体循环瘀血，使患者出现明显液体潴留、運动耐量下降、呼吸困难、乏力等临床表现[1]。射血分数减低型心力衰竭约占心力衰竭患者的50%，对于射血分数40%以下的患者来说，射血分数减低的同时也伴有舒张功能障碍，在美国以往研究表明每年约有650 000人诊断心力衰竭[2]，5年内总死亡率接近50%[3]，中国心血管报告2018指出我国心力衰竭患者约450万，在老年心血管事件中心力衰竭的病死率呈逐年上升趋势[4]。目前西医对心力衰竭的治疗主要集中在心肌细胞死亡及神经内分泌系统的过度激活过程，然而血管性水肿、刺激性干咳、血压及肾功能的不耐受，导致临床很难以加全“金三角”或是血管紧张素脑啡肽酶抑制，虽然2010年美国HFSA心力衰竭指南推荐心力衰竭患者服用天然药物，但是中医对心力衰竭的认识早在《黄帝内经》就有所提及，但是关于抗心力衰竭的中药复方或中成药用于临床研究的证据等级不高、偏移风险不确切，杨积武教授基于多年临床实践，沿承中医经典，提出慢性心力衰竭基本病机是心肾阳气虚衰、血瘀水停。本研究纳入通过系统评价与meta分析研究符合RCT的强心宁一次研究，评价其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 1）中文数据库检索中国知网数据，万方数据库，中国医学生物文献数据库、维普期刊资源整合服务平台;外文数据库检索Pubmed、Medline、Embase及Corchrane数据库，以上提及所有数据库起止时间均为（-2018.2），未进行手工检索。2）中文数据库以“强心宁”为主题词进行检索，外文数据库以“qiangxinning”进行Full text检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 观察组为强心宁煎或强心宁汤剂或联合西医基础治疗或联合外治法，对照组为西医基础治疗或联合外治法;

1.2.2 研究对象 患者病史及心脏彩超结果证实为慢性心力衰竭患者。

1.2.3 干预措施 纳入符合Corchrane协助手册确定的RCT研究，不考虑是否采取盲法，对随机隐藏是否采用，采取邮件或者电话沟的方式获取。

1.3 排除标准 排除临床经验总结、半随机（按照就诊顺序、奇数偶数）及非随机临床试验研究，重复发表的文章采取合并为一篇文章，干预对象：对心脏神经官能症、QRS波大于150 ms，恶性心律失常，意识丧失、恶性肿瘤、大出血等影响试验正常进行的疾病。

1.4 诊断标准 美国心脏病协会纽约分级（NYHA）标准或满足中药新药临床研究指导原则。

1.5 资料提取 采用NoteExpress软件进行文献管理，导入各中文数据库，删除重复文献合并为一，通过题目、摘要剔除个案研究、病例对照、经验总结、队列研究等回顾性研究及其他非RCT研究，然后通过全文下载排除半随机及内容不合符试验方案的研究，采取2个研究人员背靠背的方式对-确定统一检索词，分别检索各个数据库，待所有文献检索完毕后，两人对照各自纳入研究的文献，针对有歧义的文章，向第3个人仲裁;偏倚风险的评估采取corchrane评价手册各个条目进行评估。

1.6 统计分析 纳入的数据均采用review manager 3.0进行Meta分析，纳入试验的一次研究总数目超过10个，使用倒漏斗图（funnel plot）分析其发表偏倚。二分类数据采用RR值进行数据合并，异质性I2<50%，认为其异质性可以接受，采用固定效应模型进行统计分析，如果I2>50采用随机效应，通过敏感分析或亚组分析，探索产生异质性的可能原因;若异质性>80%，则放弃数据合并，采用描述性方法进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索文献共108篇，其中中国知网数据库33篇、中国生物医学文献数据库22篇、万方数据库31篇，维普22篇，Medline、Corchrane、Pubmed、Embase数据库均是0篇，细致检索过程见图1。

2.2 纳入研究表 纳入的研究发表时间跨度为2004～2017，试验的研究地点均在中国，符合研究的试验为10项RCT研究，共纳入受试者为752例作为研究对象，随机被分配到强心宁煎剂组397例，对照组（西药基础治疗）355例，观察组为西医基础治疗+强心宁组VS西医基础观察组为9篇，西医基础治疗+强心宁组VS西医基础治疗+卡托普利组1篇。见表1。

2.3 纳入研究质量评价 我们以Corchrane手册质量评价中7个条目对纳入结果数据的研究进行质量评价，所有文章中都提到了随机，其中3项研究交代了随机数值表法，1项研究提及双盲，但是随机隐藏无意向试验交代，无研究选择性报告结果，各项目风险偏倚情况见下表，具体见表2，整体偏倚情况见图2、图3。

2.4 总有效率的Meta分析

2.4.1 有效率研究 临床疗效研究观察组（强心宁煎剂+西医治疗）已纳入10项研究，共752例，其中观察组397例，对照组355例，异质性检验，P=0.95，I2=0%，直接采用Fixed model，Meta分析结果显示：OR（95% CI）=2.5[1.65，3.79]，P<0.000 1，差异有统计学意义。见图4。

2.5 超声心动图评估

2.5.1 LVEF（剔除WANG 2017） 临床研究5项，共纳入病例254例，观察组与对照组分别为127例，分别采用随机及固定效应模型，异质性均大于80%，采用敏感性分析，剔除WANG 2017，异质性为37%，在统计学可接受范围内，meta分析结果示：SMD（95% CI）=0.60（0.35，0.85），P<0.000 01，差异有统计学意义。见图5。

2.5.2 LVEDD 纳入5项研究，观察组对照组分别131例，无论选用随机效应模型或固定效应模型，异质性均大于80%;采用敏感性分析，剔除SHAO 2011后，采用固定效应模型，I2=33%，Meta分析结果示：SMD（95% CI）=-0.48（0.78，-0.17），P=0.002，差异有统计学意义。见图6。

2.5.3 SV 其中2项研究报道了心力衰竭患者经强心宁干预后的每搏输出量，采用固定效应模型，I2=0%，Meta分析结果显示：SMD（95% CI）=0.5（0.14，0.80），P=0.007，差异有统计学意义。见图7。

2.6 中医疗效评价 1文涉及到中医症状积分（詹杰），1项研究包括证候及症状有效率评价，无法进行数据合并;2文是中医证候积分（于占文）（积分标准出处不明），其中徐抗抗治疗后观察组证候积分为（27.277±5.365）分，对照组（31.213±4.546）分。

2.7 6分钟步行试验、NT-proBNP及BNP 6分钟步行试验无一项试验报道，一项试验显示观察组干预受试者后NT-proBNP及BNP水平明显低于对照组。

2.8 炎性因子 只有两项研究观察了IL-6水平变化，采用固定效应模型，I2=0%，meta分析结果示：SMD（95% CI）=-19.64（-23.08，-16.19），P<0.000 01，差异有统计学意义。见图8。

2.9 偏倚评估

2.9.1 发表偏倚评估 不完全对称，可能存在发表偏倚。

2.9.2 敏感性分析 观察组与对照组都采用了敏感性质分析，无论随机效应模型还是固定效应模型，数据结果均较稳定。见图9。

2.10 安全性评价 不良反应结果显示：共2项研究[7-8]观察组出现不良反应（共出现干咳6例），8项研究未见不良反应报道。

3 讨论

3.1 流行病学 2007年ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断和治疗指南认为ACEI与β受体阻滞剂是心力衰竭治疗的黄金搭档，不推荐ACEI/ARB与醛固酮受体拮抗剂合用，可能会加重肾脏损伤（ⅢC），然后在EMPHASES-HF及大量临床研究表明，醛固酮受体拮抗剂具有抑制心脏重构、减轻心肌纤維化、减轻水钠潴留，是继β受体阻滞剂之后第二种有降低心脏猝死风险的药物。

在2013 ACCF/AHA心力衰竭管理指南提出了心力衰竭治疗的金三角，2010年Lancet杂志发表的SHIFT研究及2012年ESC心力衰竭指南均表明缺血引起的重度射血分数减低（≤35%）在应用金三角的基础上（β受体阻滞剂不耐受或无效或耐受最大剂量），且心率大于70次/min，应用伊伐布雷定可有效减少心血管事件及入院风险，由于其通过抑制窦房结if电流，减慢心率，延长舒张期，改善心力衰竭的主要复合终点。2014年PARADIGM-HF试验证实LCZ696明显降低全因死亡率，在2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南提出了既往治疗金三角，如（NYHA 2-3级）能耐受ACEI/ARB，可以早起用ARNI替代。

虽然目前ARNI的问世为心力衰竭患者带来福音，但是对于心力衰竭后低血压及血管性水肿及内生肌酐清除率小于30的患者该类药物及ACEI或ARB均不能耐受，中医根植于中华文化五千年历史长河，对于心力衰竭认识早在汉代就已经开始。

3.2 强心宁煎剂研究 心力衰竭的病名早在《脉经》“心衰则伏”及《灵枢》：“心气始衰“便有所提及，但是意思与现代有所不同;直到《金匮要略》指出：“心水者，其身重而少气，得卧，而躁，人阴肿。虽然只提到心水，但是基本与心力衰竭的症状符合，杨积武教授认为慢性心力衰竭基本病机是心肾阳（气）虚衰、血瘀水停[15-16]。李文杰教授认为强心宁能够提高心力衰竭大鼠CO、EF水平，而且能够降低心率，使心肌肌丝排列规整[17];其另一项研究表明强心宁具有上调SOD水平，减轻ofr对心肌的-损害，下降MDR水平，从而减轻细胞受损及脂质过氧化。王琪等认为炎性反应在心力衰竭中发挥着重要作用，可以降低IL-6、TNF-α水平，抑制心室重构、改善心肌收缩力[14]。

3.3 标记物BNP/NT-proBNP 对于慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP目前临床上应用其作为阴性排除指标，两者对慢性心力衰竭严重程度均有评估作用，对心力衰竭患者的危险分层也有一定的预测价值;对于急性心力衰竭失代偿具有诊断价值。虽然冠心病患者该指标受年龄、肾功能[18]、心肌损伤、感染等因素的影响，介于该指标相对敏感性及特异性，2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭指南推荐将两者作为心力衰竭患者的疗效评价指标;左心衰患者以心排出量不足为主要临床体现，右心衰主要液体潴留及全身瘀血为主要表现，视触叩听虽然作为临床必备的诊疗基础，但是存在主观性，BNP/NT-proBNP动态监测能够给临床医疗人员提供客观证据，间接评价慢性心力衰竭严重程度及药物治疗后心力衰竭的纠正情况，对于心力衰竭抗心力衰竭治疗的疗效及疾病发展的阶段，当NT-proBNP大于1 000 pg/mL提示远期预后不佳，大于5 180 pg/mL提示近期死亡风险较高[19-20]。涉及到强心宁的研究中只是分别有一项研究涉及到BNP和NT-proBNP对结果疗效的评价，一类研究结果评价指标选取的设计水平偏低。

3.4 LVEF、SV、LVEDD 2016年ESC心力衰竭管理管理指南首次根据射血分数将心力衰竭分为射血分数正常、中等及减低型，对于减低型恢复正常的心力衰竭患者结局事件明显好于永久性减低患者[22]。EF值是左室射血分数等于每搏输出量（SV）/左室舒张末期容积（EDV）。EF值受到心脏前负荷和心脏后负荷的影响，在考虑左室负荷的情况下，EF值不能作为心脏收缩力的指标，即使心肌收缩力和SV均保持稳定，心脏结构变化引起的EDV变化也会明显影响EF值，因此左室EDV和SV的测量对于评估左室重构也是有价值的。对于左室射血分数的改善5项研究中观察组与对照组比较，差异均有统计学意义，但是异质性大于80%，之所以剔除WANG 2017后，异质性在接受范围内，可能与该组干预疗程最长有关系，另一项试验也干预3个月，同是射血分数减低型心力衰竭，但是2组EF值基线存在差异，导致结果数据的差异性存在;同样在LVEDD方面，由于组内异质性的存在，剔除SHAO 2011后，I2=33%。结合临床对心力衰竭患者治疗上的差异，以射血分数水平作为分层因素，分为射血分数中等及减低型，亚组分析结果显示，EF（中等）的I2=55%，EF（减低）的I2=67%，虽然都在合理范围内，但是异质性仍偏高，与符合研究的例数、干预因素等混杂因素相关。

3.5 6 min步行试验 无一项随机对照试验进行报道，无从经济学及运动耐量的评价，间接量化心力衰竭患者心功能情况及治疗效果较好的指标，对于心力衰竭治疗的评价比较不全面。中医量表疗效评价虽然几项研究有所提及，但是大多数把量表结果进行二分类资料展示，不利于数据直观评价与合并，同样一项评价量表的赋分标准未作说明，影响文藏报道的质量，也是报告偏倚产生的来源之一。

3.6 心力衰竭的药物治疗 本试验纳入了10项研究，以纽约心功能分级来看，强心宁具有改善患者的临床症状，能够提升射血分数，延缓心室重构，增加心脏的每搏出量，且不良事件较少，但是由于缺少高质量的RCT研究，还需要临床高质量的一次研究结果证实。

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（2018-09-27收稿 责任编辑：苍宁）