系统药理学:TCMSP解析中医基础理论研究进展

解晶 李丰 石彬彬

摘要 中医基础理论源远流长，在中医学中尤其重要，作为一个整体的系统，对其进行全面、证据性的诠释显得尤其重要。系统药理学方法（TCMSP）用于分析中医基础理论，旨在了解中医基础理论的内涵和TCMSP的应用，是一个从整体和系统的角度研究中医分子机制的方法，可以解释复杂中医的现代医学基础理论。通过针对TCMSP与其在中医基础理论中的应用展开研究，分析具有代表性的研究案例，旨在为该方法在中医基础理论的诠释研究提供参考。

关键词 TCMSP;中医基础理论;系统水平;中药性能，归经理论;气血理论;病机制论;文章汇总

Abstract Objective：Systematic pharmacology（TCMSP）is used to analyze the basic theory of traditional Chinese medicine，aiming to understand the connotation of basic theory of Chinese medicine and the application of TCMSP.Methods：The research on TCMSP and its application in the basic theory of traditional Chinese medicine was carried out，and representative research cases were cited for analysis.Results：The basic theory of traditional Chinese medicine had a long history and was especially important in traditional Chinese medicine.It was especially important to carry out comprehensive and evidentiary interpretation.Conclusion：The theory of TCM and its system as a whole cannot be studied from a certain point or a certain aspect.TCMSP is a molecular mechanism for studying TCM from a holistic and systematic perspective，which can explain the basic theories of modern medicine in complex Chinese medicine.

Key Words TCMSP; Basic theory of Chinese medicine; System level; Chinese medicine performance; Channel tropism theory; Qi and blood theory; Pathogenesis theory; Summary of the articles

中圖分类号：R22;R285.1 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.018

在医学领域中有着几千年历史的中药（Traditional Chinese Medicine，TCM）不断为人类的健康事业做出巨大的贡献，然而中药尚不明确的作用机制限制了中药在国内外更广泛地传播与发展，探讨系统药理学在中药作用机制解析上的研究进展，可以消除人们对中药使用的顾虑。同时，中医理论作为一个整体的系统，其研究不能简单地从某一点或某一方面入手。TCMSP是一个从整体和系统的角度研究中医的分子机制，可以解释复杂中医的现代医学基础理论。

1 系统药理学

1.1 系统药理学的概念 人体是一个复杂的生物网络系统，该系统包括代谢网络、信号网络、蛋白质相互作用网络和基因调控网络。如果认为疾病已经改变了身体的原始网络平衡，那么使用药物的目的就是使身体恢复到其原始平衡状态。特别是对于复杂的疾病，例如癌症和心血管疾病这些多由于生活习惯或遗传引起的一系列疾病，由于生物网络的复杂性和稳定性，通常同时调整网络系统中的多个节点以实现期望的治疗效果”。单药-单靶点-单疾病”的治疗方式往往出现局限性。药物倾向于与靶标相互作用以形成富集的网络而不是孤立的一对一对应。针对多靶标/器官相互作用寻找新型疗法来预防和治疗疾病成为人们治疗复杂疾病正在努力的方向[1]。有趣的是，中药就是这样一个满足以上要求的多组分，多靶点的协同系统。

中医强调人体的完整性。中医认为，人体是一个有机整体，构成人体的各种成分在结构上是不可分割的。在功能方面，它们相互协调，相互补充，在病理学上也相互影响。自2000年以来，已有大量有效的中药复方用于治疗各种疾病，如丹逍遥散，柴胡疏肝散，复方丹参等;中医药现代化研究也已有20余年的时间。中医不仅是中华文明的重要载体，而且在人民健康事业中也发挥着独特的作用。党和国家已经逐渐开始将中医药事业发展摆在党和国家事业发展全局中的战略性地位。中国共产党十八大以来，以习近平同志为核心的党中央，坚持中西医学的重要性，不断推动中医药的振兴和发展。

中医是具有独特整体特色的民族医药，取得了令人瞩目的成就。但是，由于中药成药过程缺少西药中的系统药物发现过程，针对中药的深入研究过程往往面临着许多问题，如中药基础理论的现代医学解释。对于中医药学整体性以及中药重要概念缺乏证据性诠释使得中医药的不断发展和走向世界受到了挑战。为了更加新进，合理且符合中医药的特点，中医药的基础理论和化合物的研究需要进一步研究。

随着计算机技术的发展，多学科整合分析成为了可能，将中医学与计算机技术结合起来的系统药理学（Systems Pharmacology）有望克服传统中药研究的弊端。作为一个新兴的交叉学科，系统药理学整合了系统生物学和药理学的方法来促进新药发现发展和对中药治疗机制的理解，从系统层面研究药物和身体功能的规律和机制，包括计算机科学、生物信息学、生物化学、药理学、结构生物学、基因组学和病理学等方面的知识和方法，同时也与实验相联系[2]。系统药理学认为药物产生的药理学效应是通过诱导生物体中生物大分子相互作用网络发生改变所产生的，不仅仅是由于特定的药物—靶标相互作用。药物发挥药理学效应过程中所产生的相互作用网络包括成分-靶点、靶点—代谢通路网络等，这些网络可以在细胞，组织，器官甚至整个生物体的水平上发生。系统药理学是使用生物信息学和统计学技术整合，并解释这些网络从而达到从系统水平上阐释药物产生药理学效应的过程。

1.2 系统药理学的发展 如前所述，中药是一个宏大的、整體的系统，人们对中草药的作用机制知之甚少，为了全面地分析中药的组成成分、作用靶点、作用机制，也为了促进现代医学与中医学的融合，加速中药药物的发现，迫切需要一个代表药物化学、ADME特性、药物相似性、药物靶点、相关疾病和相互作用网络的理想信息融合的高效的系统药理学平台。因此，为开展中药整体研究提供新工具、新思路，西北大学开发了中药系统药理学一体化分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）。该平台的独特之处在于：1）TCMSP数据平台首次提供了《中华人民共和国药典》中药部记载的全部药材的活性成分。2）它提供了每个化合物的12个关键ADME性质、类药性及其作用的靶点、参与的通路及相关的疾病。3）TCMSP数据库可以建立化合物-靶点的网络图、靶点-疾病网络图，便于深入研究中医理论以及作用机制。

近年来，系统药理学相关研究论文已经开始出现在系统生物学等领域的学术期刊中，并呈逐年增长趋势。为了填补关于这一研究领域缺少系统而又全面的综合性著作的空白，系统药理学著作——《系统药理学原理、方法及应用》于2016年应运而生。该书侧重于如何整合药效学、药代动力学、网络和组学，以及系统分析，以形成统一的用于药效学预测和验证研究的完整系统模型。同时对中药基础理论、复方解析、注射液的研究以及如何利用系统药理学方法进行新药开发和老药优化的研究做出了解释，为推动国内外中药系统药理学在中药领域的应用和发展做出了重要贡献。

2 中医基础理论在诠释上所面临的困难

中医基础理论历史悠久，其形成源于古代医学家长期临床实践经验的积累、总结和升华。使得中医基础理论有着鲜明的古代东方色彩和十分浓郁的人文科学色彩和古代哲学的特征;再加上年代久远，描述多来自于古籍，使得中医基础理论中使用了一些难以用于今天的语言理解的词汇。这都使得不同文化修养的人对中医基础理论所阐述的人体生理功能、病理现象及诊疗疾病的规则与规律产生不同的认知。精、气、阴阳与五行的概念直接从中国古代哲学中移植出来，引导中医理论的思想。其中一些重要且广泛使用的概念保留了强烈的哲学特征，缺乏自然科学对概念属性的准确性和证据性的要求。无法为中药研究提供直接的研究思想和策略，因而常常使中药研究陷入研究方法上的问题，所有这些都导致了对中医基础理论的科学解释的困难。

3 系统药理学在中医基础理论中的应用

中药理论及其作为有机体系不可分割的一部分，不能简单地从某一点或某一方面进行研究。如果你只研究它的一面，那么研究结果不仅不完整，而且可能是错误的，而且很难解释其重要性的基本理论。

系统药理学是从整体和系统的角度研究中药和药物分子的作用机制，即以“系统的方法”研究“系统”。系统药理学方法将难以解释的中医学基础理论为核心的复方分解为中药药材库、组分库、候选组分数据库、靶点数据库和通路数据库等几个子系统，分别由前一个系统推演到后一个系统，将这些子系统的相互作用及药理学作用相整合，即为这个复方的整体作用机制，建立基于系统水平的中医基础理论，将这些机制与疾病和中医基础理论相结合，在现代医学下进行新的解释。

自系统药理学创立迄今，在古老中医药理论的诠释上，科学家们已经做出了许多努力，也有许多优秀的文章涌现出来。迄今，共有52篇文章已被报道，根据年份整理，可以看到近几年使用系统药理学方法诠释中医基础理论的文章发表的趋势呈现上升状态。见图1。这些文章主要集中在药性和配伍理论、气血、归经和病机这4个方面上。

3.1 中医基础理论—中药的性能与配伍理论 中药的性能是指与中医疗效相关的性质和功能，是所有的药物共同具有的一些普遍特性[3]。中医的性能理论也称为药物性质理论。各种中药因其性能不同，所治疗的疾病亦不相同。中药性能实际上代表着其所含的化学物质所表现出来的性质和功能。该理论主要包含四气、五味、升降浮沉、补泻、归经、有毒无毒等方面。

中药具有寒、热、温、凉不同的性质即四性，古时也称为四气。一般来讲，寒凉药分别具有清热泻火、凉血解毒、滋阴除蒸、泻热通便、清热利水、清化热痰等作用;而温热药具有温里散寒、温阳利水、温经通络、引火归源等作用[4]。五味是指药物具有辛、甘、酸、苦、咸5种不同的味道，古人发现不同味道的药对疾病产生不同的作用，其实质也是其所含物质的一种体现。归经是指药物对机体某些脏腑经络的病变起着选择性的治疗作用。毒性则是指药物对机体所造成的损害性。

为了更好地利用中药不同的性能，避免毒性的产生，中药复方运用的主要形式——配伍就出现了，其中运用较为广泛的有“君臣佐使”和“七情”。在中医临床遣药组方过程中，除了复杂药方常常使用“君臣佐使”原则外，常常两味中药一起配伍使用，二者在一起形成较好的协调关系或者较好的制约关系，二者长期固定组合从而形成“药物对”。

目前，采用系统/网络药理学方法研究中药性味与配伍的文章大量涌现。见表1。将结果绘制成图后，发现使用系统/网络药理学方法对中药性能方面的研究大致分为药对、配伍禁忌、君臣佐使和性味理论研究这4方面，具体来说的例子有“三棱-莪术”药对作用机制分析，甘遂与甘草反药相互作用的网络药理学分析，芪参益气方的君臣佐使组成，关于中药寒热药性的研究等等。见图2。这些研究一定程度上解释了中药药性与配伍原则，对中药基础理论中药性味理论的现代化研究有一定的意义。

君臣佐使是方剂组方理论的方论之一，一个中药配方中的每一种药草在组合物中都有特定的功能，以产生不同的效果[6]。李伯会[5]等在中医基础理论的指导下，建立了一套系统药理学分析方法，综合了中药成分的ADME筛选、作用靶标预测、疾病分析和网络分析，用于揭示中药活性成分组以及研究其作用机制，分析了经典名方——郁金方复方构成及组成草药的不同功能。

文章通过分子靶标网络得出“君”药郁金在活性成分和作用靶点上所占比例最大，并通过作用于心脑血管疾病主要靶点来治疗疾病;“臣”药栀子所含活性成分和作用靶标都少于郁金，与“君”药郁金拥有最多的共同靶标（15个），能够增强郁金的药理作用;“佐、使”药则通过减少君药的毒性，引导药物进入靶器官，达到辅助效果。此外姚瑶等人、Leihong Wu等人也对该理论进行了类似的研究，这些文章中提出的系统药理学方法为理解中医药配伍机制以及中药基础理论提供了新的策略，揭示了君臣佐使理论的本质。

3.2 中医基础理论—“气血”理论 气既是维持人体生命活动的最基本物质也是构成人体的重要物质;而“血”是运行于脉道中富有营养的红色物质。气的生理功能主要有5个方面[7]：1）可以激发人体的生理功能，如促进人体的生长发育和器官的生理活动。2）温暖身体的组织和器官，如器官和经络。3）保护人体，防止外邪的侵袭。4）能够防止血、津液等异常流失。5）通过气体运动产生各种变化。血的生理功能主要为：首先，它可以滋养和滋润器官，其次它与人的精神活动相关，心神活动的正常与否依赖于血液的濡养。

气血理论是中医基础理论的总纲。当血和气正常运行时，人体的各种生理活动就可以正常进行;如果血和气异常运行，人体的各种生理活动将无法正常运作，人们就会生病。因此，深入研究气血理论，科学阐释气血理论具有十分重要的意义。

从表2中整理的数据可以看到，关于气血这一古老的中医理论的研究主要集中在补气或者补血药方的药理学分析上。见表2。

举例来说，裴梦婕[8]等根据对2种滋补性中草药，即补气中药和补血中药的研究，发现了与气虚有关的主要有效成分，如人参，甘草，黄芩，西洋参，党参，山药，太子参和白术，主要活性成分是异甘草皂苷，党参，罂粟碱，麦角甾醇和白术内酯II。同时分析了当归，白芍，熟地黄等有效成分的补血作用。建立了气血补血的分子模型，血和气的分子鉴定公式（QBMR）。基于ADME虚拟筛选开放，采用数学建模等方法，结合了网络药理学方法，从而揭示了气血的本质，也揭示了天然中草药人参当归等植物的分子基础和机制。此外，熊凌锌、吴佳妮、崔露、丁凡、周榮荣等人也就不同复方，对补气补血理论进行了相关的解释。这些研究使用药理学方法通过对不同复方的研究，为深入地理解中医气血理论提供了新的机遇，也为中药的研发提供了一种新的方法。

3.3 中医基础理论——归经理论 经络理论研究人体经络系统的组成、循环、生理功能和病理变化以用于指导临床治疗。经络是人体运行气血的通道，纵横交贯，遍布全身，在观察长期临床辨证分型的疗效中，中医是在总结阴阳，五味，冷热等药物特点的基础上，分析药物和辨证的作用。结果发现，药物的作用部位总是存在一定范围，并且它们通常作用于某些经络[9]。“归经”是中医在人体中作用的定位。“归”是指药物的归属，“经”是人体的经络，归经就是指该药的应用范围，即药物产生效果的位置[15-16]。随着脏腑辨证理论与中医归经学理论逐渐形成，归经成为中医指导的关键理论。

经络理论作为中医学中指导用药的重要理论，已经有一些科学家对此进行了研究，这些研究主要集中在使用系统/网络药理学方法解释复方或者单药的归经特征。见表3。

张文娟[10]等人通过对中医药治疗胃病和心血管疾病的应用研究，发现治疗心血管疾病的草药，往往也可以用来治疗胃病，同时，治疗心血管疾病的复方，也可以用来治疗胃病。而用来治疗胃病的草药和复方往往也可以用来治疗心血管疾病。二者虽然是2种不同的疾病，但它们在临床上往往同时发生，具有很高的共发性，可用归经理论进行解释。通过选取治疗慢性胃炎的经典方—三合汤，开展了系统药理学研究，探讨了心经草药与胃经草药之间的关系，并评估了它们在中成药中的组合应用。在三合汤含有的七种草药中，丹参和百合属于心脏经络;高良姜和砂仁属于胃经;檀香属于心经和胃经;香附和乌药被分配到其他经络。此外，陈晓琳等人也对归经理论进行了类似的诠释，对单味草药决明子的归经进行了研究。黄超等人则研究了药物口服生物利用度预测及在中药归经研究上的应用，一定程度上揭示了归经理论，为中医基础理论的现代化研究做出了贡献。

3.4 中医基础理论——病机制论 病机是指疾病发生发展及其变化的本质，也称病理，包括病因、病理、气血两虚的变化及其机制。它揭示了疾病发生，发展和变化的基本特征和基本规律。

中医病机是基于以五脏为中心的脏象学说，将局部病变与身体的一般状况联系起来，从内脏和经络之间的相互关系和约束来探索疾病的发展和转化，从而形成了注重整体联系的病理观。中医的病机制论认为，人体与内脏之间存在着一种关系，不仅在生理上，而且在病理上也是如此。五脏相通，移皆有次[11]。疾病发生时，内脏病变根据某些规则相互影响。中医治病的法则，不只看病的相同与否，而要看病机的差异。

中医以辨证的方式对待疾病与证之间的关系，重视同一种疾病包括几种不同的症候，同时也重视同一疾病的不同发展阶段。所以在临床治疗中，在辨证论治原则指导下，采取同病异治，或异病同治的方法来处理不同的情况。

同病异治，是指由于病情发生的时间、地点，以及患者身体的反应情况不同，或是人体处于的不同发展阶段时，同一种疾病所表现的证候不同，因此对其治疗方法也不尽相同。而异病同治，是说在疾病的发展中，出现了相同的证候，因此即使不同的疾病，也可以采用相同的方法治疗[12]。

自系统药理学创立至今，在病机制论的诠释上，已经有科学家对此做过相关的研究。如表4，这些研究主要集中在异病同治与同病异治理论上。将研究成果绘制成图，从图中可以看到，关于对异病同治方面的研究，有茵陈蒿汤、交泰丸、一贯煎、心脑欣丸、三合汤这几个复方，单药则有柴胡。见图3。关于同病异治方面的研究则有关于逍遥散和开心散治疗抑郁症的同病异治研究。

汪纪楠[13]等人发现心血管疾病和胃病是2种不同的疾病，但它们在临床上往往同时发生，具有很高的共发性，因此以心脑欣丸作为例子，借助系统药理学方法，揭示了心血管疾病和胃病相关联的潜在分子生物学机制;此外，赵振宇、张文娟、蔡菲菲、杨梦蝶、朱虹宇等人分别就不同复方或中药也同病异治理论进行了相关研究。与之对应的是高耀等人就逍遥散和开心散对抑郁症的疗效，解释了中药基础理论中的同病异治。通过对中药复方的研究，一定程度上解释了基础理论中的病机制论，阐明了中药异病同治理论的潜在科学内涵，为探索人类复杂疾病的治疗提供了一种新的研究思路，对中医基础理论进行了解释。

4 系统药理学在其他领域的发展

除了能够解释复杂难以用现代医学知识说明的中医基础理论外，系统药理学作为一个新兴的，整合了系统生物学和药理学的方法，在其他许多领域应用也很广泛。比如在新药的发现和开发方面，系统药理学是以“人类的健康和疾病”作为思考的立足点和观察的着眼点，把研究重点放在系统的整体水平上，有助于发现药效分子和分子组合，也有助于新复方的开发。系统药理学方法克服了“单一药物、单一靶点”下药物开发的困难，促进药物发现的过程。另外系統药理学方法可作为中药在现代研究中科学的技术方法，寻找中药复杂体系中的药效物质，阐明药效物质基础及其作用本质，成为了中药研究中重要的新方法，推动了中药作用机制的研究。

作为中华民族的瑰宝，中医是广大中国劳动人民智慧的结晶。2018年中国世界卫生组织首次将中医纳入其具有全球影响力的医学纲要，这意味着中医的影响力与接受度正在不断提高。但是，制约中医药发展的巨大瓶颈仍然体现在物质基础不明确，作用机制不明确等核心问题上。这严重阻碍了中医药在更大的国际舞台上的推广。系统药理学方法的引入将为中医药的现代化发展提供巨大的契机，将极大地促进中医药的发展。

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（2018-11-27收稿 责任编辑：王明）