爱吹口琴的诺奖得主

詹姆斯·艾利森身上既有杰瑞·加西亚（感恩至死乐队主唱之一）的影子，也有本杰明·富兰克林的遗风。他是一名不按常理出牌的科学家兼音乐人，以一段光辉岁月和卓著的成就而知名。他也常常不接电话，尤其是早上5点的陌生来电。因此，当诺贝尔奖委员会打来电话时，他没有接。直到五点半接到儿子的电话，他才得知，自己获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。艾利森的突破性贡献，是发现了癌症如何通过一种秘密“握手”，避开了免疫系统以及阻挠这种“握手”的手段。诺贝尔奖委员会将他的贡献称为“人类抗癌的里程碑”，赞其“变革了癌症治疗，从根本上改变了我们对癌症治疗的看法”。（京都大学的本庶佑与艾利森分享了这一奖项。）通常，癌症研究呈现出50年一小步的递进式发展，而艾利森和本庶佑参与推进的研究——癌症免疫疗法，似乎在一夜之间，实现了几十年的飞跃 。

缺失的拼图

在此之前，我们只有3种主要的癌症疗法。其中，手术治疗至少已有3000年历史。放射性疗法始于1896年，然后在1946年，受到化学战研究的启发，人们开始用芥子气的衍生物杀灭癌细胞。这些毒药是化疗的基础。这些手段统称“切除、烧毁和毒死”，按照当前估计，它们能治愈一半的癌症病人。这已经很了不起，算是重大医学成就。但还有另一半癌症病人呢？去年，单是在美国，死于癌症的人就有近60万。

这绝不是一场势均力敌的战争。一直以来，我们都在用简单的药物，抵抗那些想着法儿变异的自身细胞；我们尽可能地想杀死恶性细胞，又不伤及无辜，结果却让人痛不欲生。这种状况已经持续了很久。但如今，一种迥异的新方式加入了进来——它不是直接作用于癌症，而是作用于免疫系统。这就是突破所在。通过5亿多年的进化，免疫系统成了抗击疾病的天然防线，它为每个人度身定制，而且效力很强。它是一种复杂的生物机制，却肩负着一项看似简单的使命：把不该出现在人体内的东西找出来，通通消灭掉。

数以亿计的免疫细胞在人体内循环，侦察致病的外来入侵者以及被感染、出现变异或存在缺陷的自身细胞，将它们一一消灭。那么，问题来了：免疫系统为什么不能像抵抗感冒一样，去抵抗癌症？一百多年来，医学研究人员都对此困惑不解。他们推断，癌细胞由正常细胞变异而来，太像“自己人”，因而触发不了免疫反应。癌症免疫疗法一度被斥为看着很美好，但实际上是证据不足、空有承诺的理想主义。不过，虽然来自主流科学界的冷嘲热讽不断，研究经费也一天天缩减，但经过一个又一个10年，一小批研究人员始终坚信免疫疗法，坚持搜寻癌症免疫中那块缺失的拼图——也就是阻止免疫系统识别与攻击癌细胞的那个因素。若能找到，这块拼图将彻底重塑我们对自身以及对疾病的科学认知，并可能在疫苗发明之后，再一次以类似的程度变革医疗领域。

不过，除了偶尔闪过的一线希望，一代又一代的研究人员屡试屡败，始终未能找到这块拼图。甚至没有人能够肯定，这块拼图是存在的。也绝没有人猜到，最后，它竟被一个能吃苦、会吹口琴的得克萨斯人给发现了，而且他都没有刻意去找。

音乐、科研和消灭癌症的心愿

1965—1973年，如果你正青春年少，又热衷音乐，得州奥斯汀就是你的天堂。那时，奥斯汀刚刚开始变身，逐步演化为这个“牛仔州”的科技与怪胎之都。在那里，艾利森如鱼得水。艾利森念高中时，学校的生物课上连达尔文的名字都不会出现。这时，故乡爱丽丝已经容不下他的眼界。他将目光投向了得克萨斯大学奥斯汀分校，开始学习函授课程。毕业后，他正式入读该校，17岁的他似乎注定要像父亲一样成为一名乡村医生。那个时候，诺贝尔奖什么的，他连想都没有想过。

艾利森的蓝调口琴吹得很棒。在乡村酒吧表演过，还在音乐节上为著名乐队助演。无论怎么样，他都过得有声有色。与此同时，医学预科就没那么有趣了。对于记忆他人已经发现的东西，艾利森不感兴趣。他想学会点技能，自己去探索发现。于是，他在1965年更换了专业，攻读生物化学博士，开始在实验室与酶打起交道。艾利森当时研究的酶能分解一种导致小鼠白血病的化学物质；这种酶进入小鼠体内后，可以破坏这种致癌物质。他的目标，是找出这些酶的作用机制。

实验中，这些酶一旦把致癌化学物的“燃料”耗尽，癌细胞就会坏死并“消失”。艾利森想知道，它们究竟去哪儿了。在好奇心的驱使下，他第一次窥视到一种生物学机制——并最终重新定义了这种机制；在抗击癌症的战争中，他第一次朝着更新换代式的突破，迈出了艰难的一步。艾利森原想上医学院，但很快发现，自己对科研更感兴趣。对于癌症，艾利森有着刻骨铭心的体验，他的母亲就因癌症去世。小小年纪的他曾握着母亲的手，看着她离开人世，不知道她得了什么病，为何疼痛，只知道她走了。后来，家里很多人相继离世，都是因为癌症。虽然从未明说，但消灭癌症一直是他在科研之外的一个心愿。

神秘的免疫系统

在小鼠体内，那些坏死的癌细胞当然没有凭空消失。就像树木落叶一样，人体会将衰老、死亡的细胞处理掉（每年处理掉的细胞质量大致相当于人的体重）。这个过程名为细胞凋亡，新生的子代细胞会取而代之。这场“大扫除”的执行者，是血液中如饥似渴的“吃豆人”细胞。它们有着5亿年的历史，是我们随身防御部队的一支。艾利森上学时，教科书称之为“先天免疫系统”。今天，免疫系统的很多方面依然笼罩在神秘之中，但艾利森开始做研究时，它甚至没有被真正探索过。免疫系统中一些较“新”的方面，比如猎杀者T细胞，当时还未进入科学家的视线（艾利森的大学教授当时认为，从进化角度看，“这么奇怪”的东西不可能存在。）。但血液中一些较为古老的防御机制已经为人所知，尤其是先天免疫系统的一些方面，它们在海绵动物中的运行机制，跟在人体中是一样的。

在先天免疫系统中，那些古老的參与者有着巨大的魅力，而且直白得惑人眼目。它们也刚好够大，我们能在显微镜下，看到它们扭动、吞噬。其中有类似阿米巴虫的细胞，它擅长在拥挤的体细胞间穿行，四处巡逻，寻找异物，并把它们杀死。有的是类似粘液滴的小型“巡逻员”，名为树突状细胞。还有的外形类似，但体型更大，名为巨噬细胞。它们吞噬的大多是退役的身体细胞——有些普通细胞一到“保质期”，就通过细胞凋亡过程，完成自我毁灭。此外，它们也会吞噬“坏人”。巨噬细胞有一种先天的能力，可以识别简单的入侵者。其中多数都是常见的病原——和人类共同进化了几千年的细菌、真菌、寄生虫和病毒。这些外来细胞（又称“异体”）之所以能被识别出来，是因为它们的“长相”不同——其表面蛋白的化学“指纹”不一样。一旦识别出异体，巨噬细胞就会把它们吞噬掉。

通过图书馆的资料，艾利森得知，这些类似阿米巴虫的细胞不仅是清洁工，还是前线记者，随时发回战况。一旦发现异常，它们就把这些陌生的非自体蛋白（即“抗原”）带回到淋巴结，像拿着通缉令一样发出警示。免疫系统有很强的适应性，在该信息的触发下，其他细胞迅速组成“克隆人军团”，响应特定攻击。于是艾利森开始思考：做实验的老鼠体内，是否也发生了同样的过程？小鼠的巨噬细胞会吞噬变异的细胞，将它们清理干净。在此过程中，巨噬细胞自然会带着这些异于寻常的变异蛋白，回到淋巴结，向杀手细胞们展示。这不就是疫苗的原理吗？这是不是说，艾利森的实验歪打正着，给小鼠接种了针对这类血癌的疫苗？现在，对于这个类型的血癌，小鼠是否已经“免疫”？“于是，我设计了另一个试验，我想，既然这些小鼠被治愈了，不如再注射一次癌细胞，但这一次，我不用酶来治疗，看它们怎么样。”艾利森回忆说。他没有提出申请，也没有起草试验方案，什么都没有，直接就给小鼠做了注射。结果……啥事儿没有。“它们没有患癌。”艾利森说，“我回头又注射了10倍的量，还是没有癌症。我又加了5倍的量，依旧没有。这里面肯定有文章。大有文章。”

谈到在MD安德森癌症中心担任研究员的经历，艾利森说：“简直就像天堂一样。”由于这只是临时的一次性实验，因此，它没有证明任何实质性的东西。不过，艾利森得以第一次窥见免疫系统及T细胞的神秘和潜力。他的教授只错了一半——它们确实存在，但表现怪异。

十分怪异，艾利森是这么认为的。一些T细胞是夺人性命的杀手，但另一些却“有助于”复杂的免疫反应，让免疫系统准备好识别和杀灭人体以前从未遇到过的疾病。天晓得还有多少是我们不知道的，这使艾利森产生了极大的兴趣。于是，他决定改变方向，研究这个问题。

寻找T细胞成功

1973年，在奥斯汀待了8年，获得学士、硕士和博士学位后，艾利森想换个地方，找个“一流”的机构开展他的免疫研究。这把他带到了2000公里之外的加州，在著名的斯克里普斯研究所做博士后项目。然而，他在斯克里普斯研究所过得并不如意。“我的工作是提纯蛋白质，对它们进行测序，诸如此类，研究免疫系统的重要分子。”他说，“但这实际上不是免疫学。”艾利森感兴趣的，是免疫系统如何运作。“那些老资格的家伙不让我们建模。他们说，‘不要建模，干正事，别胡思乱想。’这真是令人丧气。我不喜欢这样的科学。”如果艾利森就此退出这一研究领域，癌症疗法的研究史就会因此改写。

结果，运气来了。MD安德森癌症中心在得克萨斯州史密斯维尔附近开设了一间新的实验室。这里成了艾利森的理想之地，同事是聪明热情的科学家，和他年龄相仿，最大的也才30出头。他们工作勤奋，互相帮助，实验室里还有啤酒。他们集思广益，不被自大和名利所累。更让他欣喜的是，这里不仅完全没有教学和行政职责，而且拨款也很充裕，足以用来研究他真正感兴趣的东西——T细胞。“那是科学史上的重要时刻，因为我们对免疫系统知之甚少。”他说，“由于疫苗的缘故，大家都知道人体内有免疫系统，但没人清楚细节。”没人知道T 细胞最初是如何识别病态细胞的。目前，我们只知道T细胞会杀死生病或者被感染的人体细胞，但T细胞如何“看见”生病的人体细胞？如何识别细胞表面特殊的外来病态细胞蛋白（或者说“抗原”）？我们不得而知。为了解答这个问题，艾利森阅读了他在这方面能找到的每一篇论文，就连这些论文中引用的其他论文，他也没有放过。关于T细胞如何识别抗原的理论有很多。大多数观点认为，每个T细胞都有一种独特的受体（细胞表面具有特定结构的蛋白质），能识别病态细胞表达的一种特定抗原，就像是一把钥匙开一把锁。

这个理论听起来很有道理，但没人真正发现那些受体。如果它们存在，数量应该不少，散布于从T细胞表面探出的、尚未统计的蛋白质之中。几家实验室认为，它们类似于适应性免疫系统另一个成员的蛋白。那个成员就是“看见”抗原的B细胞。但艾利森认为，上述观点很愚蠢。他不认为T细胞只是杀手版的B细胞。他认为，如果T细胞存在，且不同于B细胞，那么这些不同点才是重点。B细胞和T细胞都是适应性免疫系统的一部分，它们看起来很相似，就连光学显微镜都无法区分，这是它们长期未被发现的原因之一。其实，B细胞和T细胞是不同类型的免疫细胞，以不同的方式识别和攻击外来或非自体的细胞。不管是什么，如果能找到它，那么从理论上来说，就可以操纵它。控制T细胞受体，就可能控制免疫系统以什么作为消灭对象。这对人类意义重大，无论是谁做出这一发现，都会声名大噪，甚至有可能获得诺贝尔奖。克隆T细胞受体蛋白基因的竞争异常激烈。艾利森说：“大家都使出了浑身解数。”“我会复印大堆资料，然后去研究。”他说。艾利森希望更好地理解T细胞受体，但他觉得，学术期刊上写的那些东西不太对劲。“出现这种情况的时候，要么是他们错了，要么是你错了。”艾利森笑道。他最初以为是自己错了。“我想，‘我真是个傻瓜。这都不明白’。”艾利森说，“但后来，我心想，‘不，他们才是傻瓜。他们根本不明白自己在说什么！’”于是，他会开车回到图书馆，复印另一堆资料。

所有的阅读和思考在某一天晚上被串在了一起。当时，艾利森正在休斯敦听一位免疫学家的讲座。突然之间，灵感乍现：如果能想到一個比较B细胞和T细胞的方法，设计实验来对比二者，让它们表面的大量蛋白彼此抵消，那么没有被抵消掉的分子应该就是受体。这就像在一个干草堆里寻找一根针，他的想法是点燃干草堆，然后从灰烬里筛查。按照艾利森的说法：“把它从杂草中挑出来。”不管剩下的是什么，那就是他要找的“针”。他急忙开车赶回史密斯维尔，立刻投入工作。

想法虽然相对简单，但做起来却步骤繁多，艾利森不得不自己做所有的化验，这是一项单调沉闷的工作。“化验过程很原始，”艾利森说，“别人都笑话我们。我实在没想到，这种方法居然有效。”“这是有史以来第一次，”他说，“我在T细胞上找到了一个东西，在B细胞上没有，在其他任何细胞上都没有。所以，那肯定是T细胞受体。”

他发现，T细胞受体是双链结构，一条alpha链和一条beta链。他把研究结果写进了论文。艾利森希望论文能发表在权威的同行评审期刊上，但《细胞》《自然》和其他所有顶级的同行评审期刊，都不愿发表这位资历浅薄的学者的研究成果。“最终，我只好发表在一本名为《免疫学杂志》的新期刊上。”那不是《科学》，也不是《新英格兰医学期刊》，但总算是刊登出来了。这是关于免疫学最重大课题的一个大胆结论。“但没人注意到，除了一间实验室的人。”艾利森说。

那间实验室的负责人是加州大学圣迭戈分校的著名生物学家菲利帕·马拉克。当时，她的实验室尚未发现T细胞受体，但已经掌握了一项技术，可以验证艾利森的研究结果是否正确。马拉克重复了艾利森的实验，得到的正好是艾利森发现的那种蛋白，也只有那种蛋白。这令马拉克感到震惊，尤其是考虑到这一研究成果来自她从未听说过的一间实验室。她打电话给艾利森，说她安排了一场戈登会议（精英人士闭门会议，如同科学界的达沃斯论坛），邀请他出席。艾利森感觉自己就像受邀加盟顶级联赛一样。那场会议使艾利森在科学界声名鹊起，为他赢得了斯坦福大学客座教授的职位，还让他获得了追求下一座科学里程碑的通行证。有一天，艾利森接到一个电话，请他到加州大学伯克利分校办一个研讨会。“这引起了一些争议，因为我从没在那些有名气的实验室里干过。”艾利森说，“我没念过哈佛，没有伯克利那些名校学者的光环。”因此，两周后，当伯克利向他提供一个全职岗位和大笔经费时，他感到不可置信。艾利森将拥有一间实验室，可以研究他想研究的任何东西。此外，他不必承担教学任务，经费可能源源不绝，而且无附带条件。他唯一的义务是偶尔报告他的研究进展。

“油门”和“刹车”

在艾利森发现T细胞受体后的10年时间里，科学界对T细胞的研究取得了很大进展。现在，人们已经普遍认可T细胞有不同的类型，在协调免疫反应、对抗疾病方面发挥着不同的作用。一些T细胞通过细胞因子发出化学指令，以此“帮助”免疫反应。另一些是杀手T细胞，负责一对一杀死被感染的细胞，通常是以化学指令的方式，命令那些细胞自杀。只有当T细胞被“激活”后，上述过程才会启动。激活是适应性免疫系统对疾病做出反应的开始，在此之前，T细胞处于等待状态。那么，是什么激活了T细胞？是什么使它们开始动员起来抵御疾病？“我们原以为，T细胞抗原受体是点火开关。”艾利森说。这是顺理成章的假设。

在发现T细胞受体后，他们才意识到不是这么回事。T细胞受体能“看见”病态细胞的外来抗原，二者之间的关系如同锁和钥匙，它们可以实现那种程度的匹配。但这还不足以激活T细胞，它不是启动免疫反应的“放行”信号。尽管科学家们费尽心思想要解码T细胞受体，但结果却不尽如人意，反而更加令人迷惑。“得知这种情况后，我说，‘哇，这太酷了。T细胞比我们想的更加复杂’。”艾利森回忆说，“局面变得愈发扑朔迷离，愈发有趣。”如果T细胞受体和相应抗原的匹配不是激活T细胞所需的唯一信号，那么肯定需要另一个或几个分子来激活T细胞，这称为“共刺激”。也许T细胞需要两个信号，就像保险箱需要两把钥匙同时转动才能打开，汽车需要点火和踩油门才能前进一样。但T细胞的油门在哪里？3年后，他们找到了——T细胞表面的另一个分子，叫作CD28。

CD28肯定是激活T细胞所需的第二个信号。换句话说，他们发现，如果沒有CD28，T细胞就无法激活。这是一个重要的发现，但艾利森和其他研究人员很快意识到，情况并非如此简单。把相应抗原提供给T细胞受体，同时刺激CD28，这样做确实激活了T细胞，但他们在老鼠身上做实验时，T细胞经常失灵。这好比他们找到了点火开关和油门，但还需要第三个信号才能使T细胞真正动起来。于是，他们又开始了这方面的探索。

马修·克鲁梅尔是艾利森的博士后学生，他比较了CD28和其他分子的结构，在电子版“分子相册”中寻找与CD28类似的分子。“分子相册就是基因库，那是我们以前的叫法。”艾利森说。如果找到一个看起来类似的分子，那么从进化角度来说，它可能发挥类似的作用，与CD28有一定的关联。克鲁梅尔很快发现，另一个分子与CD28存在紧密的家族相似性。该分子不久前才被识别、命名和编号——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，简称CTLA-4。（几十年后，这些字母出现在了艾利森的保时捷敞篷车车牌上。）与此同时，研究人员杰弗里·莱德贝特和彼得·林斯利也在研究“第三种信号”的问题。找到蛋白质信号是一回事，但重点是了解它的作用。阻断信号（利用能够与它结合的抗体，阻止它发挥作用，就像用万能胶塞住钥匙孔一样）并观察结果，这是一种常见的方法。“林斯利制造了一种抗体来阻断CTLA-4。”艾利森回忆道。

林斯利的团队很快发表了一篇论文，并得出结论说CTLA-4就是第三个“放行”信号，是让T细胞进行免疫反应必须踩下的另一个“油门”。让其他研究人员在抗CTLA-4抗体方面拔得头筹，这着实令人失望。克鲁梅尔尤其感到沮丧，他已经花费3年时间研究这种抗体，并打算将其作为自己的论文项目。不过，艾利森决定继续进行更多的CTLA-4实验，总有更多的东西需要学习，而且他也不完全相信，林斯利等人已经真正揭开了T细胞活化的奥秘。

艾利森说，林斯利团队设计的实验只是推断CTLA-4是另一个“放行”信号，基本上是把它当成了第二个CD28。“于是我说，‘我们来做个试验，看CTLA-4会不会是在释放某种关闭信号。’果不其然，这就是我们的发现，CTLA-4是一个关闭信号。”

其实，他们还有一项新发现，该发现深刻改变了我们对免疫系统运作机制的理解，不仅如此，对于我们如何改变这些规则，从而能够在抗癌战中占得上风，该发现也提供了全新的观点。当时，对于激活T细胞对抗疾病，需要哪些步骤，艾利森的实验室已经有了相当全面的了解。首先，T细胞需要通过病变细胞独特的蛋白质指纹来识别它们；换句话说，机体需要提供与T细胞受体相匹配的抗原。负责提供这类抗原的，通常是树突状细胞或巨噬细胞。T细胞受体与抗原的结合就像是转动钥匙给汽车点火。另外两个信号（CD28和CTLA-4）就像是汽车上的油门踏板和刹车踏板，其中CTLA-4是刹车，它是两者中更为强大的那一个。你可以同时踩下两个踏板（在实验中，克鲁梅尔发现这是一种控制活化速率的简单方法），但如果你把两个踏板踩到底，那么不管其他任何因素，刹车的作用会超过油门，T细胞不会开始行动。或者，更准确地说，不管病变细胞的抗原如何触发T细胞，只要有足够的CTLA-4进行抑制，免疫反应就会停止。

如果这一切听起来很复杂，那是因为这正是人体内一种精妙设计的安全机制，是更大制衡框架的一个组成部分，而这个框架的作用就是防止免疫系统进入过载状态并攻击健康的身体细胞。这种安全机制类似于保险丝，如果“好战”的T细胞被设定将矛头指向错误的抗原（比如正常身体细胞中的抗原），那么它们就会熔断。这仿佛是在T细胞大开杀戒之前，反复询问“你确定要这样吗？”正确地触发针对病原体的免疫反应，这是我们得以保持健康的原因。然而，如果免疫反应“刹不住车”，让健康细胞成为受害者，那么我们就会罹患自体免疫疾病。

事实证明，免疫反应存在许多冗余设计和故障保险反馈回路，而T细胞活化的双重检查和双信号机制只是其中之一。T细胞活化的这些“检查点”之前没有被研究人员考虑过，但现在，艾利森的实验室以及芝加哥大学研究人员杰夫·布鲁斯通的实验室找到了一个这样的检查点。布鲁斯通关注的焦点是把这一新发现应用于器官移植和糖尿病治疗，以此遏制不必要的免疫反应，但艾利森对自己的研究方向有着不同的想法。

如果用几个形容词来描述生物学、疾病和免疫学，也许分别会是“有趣”“奇怪而令人着迷”和“很酷”。但对于癌症，艾利森坦承，“它让我生气”，有个人恩怨的那种生气。

T细胞在向癌细胞发起攻击

艾利森的实验室一直主要从事纯粹的免疫学研究，但现在，他的心中想到了另一项实验，还有一条知识求索之路，这条路的终点正是关乎他的个人情感。事实上，这条道路也恰好通向了诺贝尔奖。艾利森在夏末时写出了实验设计，并把它交给了自己的新博士后研究员戴纳·利奇。艾利森表示，利奇当时已经“完成了一些肿瘤研究”。“我说，‘我希望你让一些小鼠长出肿瘤，然后给它们注射这种阻断CTLA-4的抗体；再让另一组小鼠长出肿瘤，但不注射抗CTLA-4抗体，让我们看看会发生什么。’”

时光流逝，利奇带着实验结果回来了：注射抗CTLA-4抗体的小鼠痊愈了，它们的肿瘤消失了；至于那些没有阻断CTLA-4的小鼠，它们的肿瘤还在继续生长。艾利森惊呆了——实验数据看上去不应该是这个样子。“根据数据，这是一项‘完美的’实验，100%存活对比100%死亡。”艾利森说，“天啊，我的意思是，我的确是在期待一些东西，但这是100%啊，要么是我们治愈了癌症，要么是我们搞砸了。”他需要把实验重新做一遍。“我们必须做。”艾利森说道。而且他们需要立刻开始，这样的实验需要耗费几个月时间。艾利森让他再次开始实验，“现在，给所有老鼠注射抗体。”他说，“然后，你想干什么，就去干什么。”艾利森让利奇给小鼠笼子贴上A、B、C、D的标签，他自己扛下了苦活儿和累活儿，他要对每个笼子里的小鼠进行检测，但在实验结束前，他并不知道笼子里的小鼠属于实验组还是对照组。

“那真的令人痛苦。”艾利森如是说。他每天都到实验室，看到A笼里小鼠的肿瘤似乎越来越大了，他测量了每个肿瘤的大小，把结果记录下来。然后，他转向B笼，看到了同样的事情，小鼠的肿瘤越长越大。C笼和D笼也是一样。这里面有很多老鼠，很多数字，而它们都处在同一条轨道上。这是100%的失败。最后，在平安夜那天，艾利森待在实验室，盯着四个笼子里的小鼠，它们的肿瘤都在稳步增长。“我说，‘我再也不要测量这些该死的肿瘤了，我要远离这些，休息一下。’”但4天后，艾利森回到实验室时，笼子里的情况发生了巨大的变化。在其中两个笼子里，小鼠的肿瘤正在缩小。在另外两个笼子里，肿瘤则在继续生长。艾利森分辨出了实验组和对照组，他确定无疑。免疫反应需要时间才能启动，就像接种疫苗一样，但它已经启动了。

一天天过去，这种趋势有了最终的结果，而且速度出奇地快；情况就像之前一样：100%死亡对比100%存活（肿瘤也消失了），这是一项完美的实验。艾利森没有意识到自己将凭借这些实验走向何方。现在，他们突然得到了一个结果和一种生物学机制。或许艾利森和他的实验室再一次治愈了小鼠的癌症，抑或是他们刚刚发现了癌症免疫疗法的一块拼图，有了这块拼图，数十年来那些令人困惑的数据将变得清晰无比。

CTLA-4是一种内置于身体中的安全检查点，其作用是防止免疫系统攻击人体自身或是发育中的胎儿。肿瘤之所以能幸免并不断生长，靠的就是这些针对T细胞的内置安全机制，也就是踩下刹车，不让身体的免疫机制对付它们。这就是癌症的生存技巧，或者说是技巧之一。至少，在老鼠身上是成立的。但如果艾利森可以在老鼠身上阻断CTLA-4，或许他也可以在人体身上做成同样的事。突破并不在于笼子里的东西，而在于数据所揭示的看待世界的新视角。通常，科学发现诞生的情景并不像电影里所表现的那样，那种突然喊出的“我找到了。”，那种瞬间迸发的新见解。但艾利森的这次发现却是如此，他找到了。T细胞可以识别肿瘤，而这些抑制通路阻止了完整的T细胞反应，我们可以阻断这些通路。还有什么可能？这个问题以及它所带来的希望，才是真正重要的，这才是突破所在。

青霉素时刻

艾利森没有包揽所有的工作，他不是孤身一人做成这一切，但毫无疑问，这位70岁高龄的科学家，他的研究成果打破了一场科学辩论的平衡，一场持续了100年的辩论。艾利森的成果开启了一扇大门，随后的突破纷至沓来。其结果是，癌症研究和治疗的方向得到了根本性的修正，大量的科研人才和研发资金涌入了一个此前备受质疑的研究领域。我们跟癌症的战争还没有结束，我们还没有找到完全和彻底治愈癌症的方法。到目前为止，只有一小部分癌症免疫疗法药物在少数患者身上展示出强大而持久的效果。但无可否认的是，我们对癌症的理解出现了转变——很多科学家认为，在我们寻求癌症治愈方法的道路上，这个转变堪比“青霉素时刻”。

美国食品和药品管理局（FDA）2015年批准的CTLA-4阻断药物易普利姆玛（Ipilumimab）是第一种被称为“免疫检查点抑制剂”的新型药物，研究人员称之为一场“新癌症疗法风暴”的开端。进步的速度非常惊人，以至于我们现在已经认识到，艾利森的发现不仅是一个长达100年科学谜团的终结，也是医学新篇章的开端。包括CAR-T在内的一些新疗法已经基本上消灭了某些形式的癌症；最新的免疫检查点抑制剂已经成功挽回了四期癌症患者的生命，让他们的病情得到完全缓解。这项工作才刚刚开始，前途充满希望。

领完诺贝尔奖后，艾利森回到了家乡得克萨斯州。他的妻子帕德曼妮·夏尔玛也是他的合作伙伴，她是MD安德森癌症中心的免疫疗法专家。艾利森的研究成果繼续在世界各地传播，并引发变革。现在，闲暇的时候，他仍然会吹蓝调口琴。几年前他曾在舞台上为音乐家威利·尼尔森伴奏并自认为是人生巅峰，直到他发现自己获得了诺贝尔奖。艾莉森时常能收到以前那些癌症患者的消息，他的研究成果拯救、改变了他们的人生。在大厅里，在飞机上，他经常遇到这些人，他们无处不在，不仅是因为这些人有数十万之多，更是因为，这些人就是我们。帕德曼妮·夏尔玛说，每到这种时候，艾利森都会热泪盈眶。