中药新药质量控制研究的考虑

曲建博

[摘要]本文介绍了对中药新药质量控制研究的一般考虑。中药新药质量控制研究应突出中医理论的指导作用，以临床价值为导向，充分体现“质量源于设计”、全过程质量控制的特点，从而建立符合中医药特色，并能够有效反映产品安全性、有效性、质量稳定均一等特征的质量控制体系。

[关键词]中药新药质量控制，质量源于设计，全过程质量控制

[中图分类号]R286 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）17-0205-02

中药是在中医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。由于成分复杂，从药材、饮片到生产工艺等很多环节都会对中药的质量产生影响，相较于化药和生物制品，中药的质控难度更大。中药新药质量控制体系的建立应立足于中医药的特色，尊重研发设计时依据中医理论和临床实践经验等确定的质量赋予，保证中药的安全、有效和质量稳定可控。

1关注药材/饮片源头控制

药材，饮片作为中药制剂的原料，其质量是决定中成药有效安全的关键因素。影响药材质量的因素众多，包括种质、生长环境、采收加工等，应严格控制影响药材质量的各个环节，并建立药材从种植、产地加工、流通到应用的质量可追溯体系，实现药材质量的全过程控制。中药制剂中使用的饮片应严格按照既定的饮片炮制方法进行炮制，固定主要工艺参数及辅料，通过过程控制保证饮片质量，一般情况下，中药制剂所用饮片的炮制方法应符合中国药典的相关规定，中国药典未收载的应符合国务院药品监管部门或各省、自治区、直辖市的有关规定。对于未收载于法定标准而又有地方特色的炮制方法，在遵循原方临床应用的原则上，建议沿用，不应盲目套用法定标准中收载的炮制方法，否则会失去原方的特色。目前，中药药材/饮片质量仍然不容乐观，未能建立有效的质量追溯体系，需进一步加强药材/饮片源头质量控制。

2关注生产工艺全过程控制

生产工艺研究是体现中药质量控制“质量源于设计”的重要组成部分。中药来源于临床实践，生产工艺研究应紧紧把握与临床疗效相关的关键质量属性，通过科学的设计和深入研究确定合理的工艺路线及各环节关键工艺参数。工艺路线的设计应以临床为导向，在保证其安全性和有效性的前提下，尊重传统工艺与临床实际应用工艺，根据与治疗作用相关的有效成份（或有效部位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验对比，选择适宜的工艺路线与方法。一般来说，临床以汤剂形式给药，工艺路线选择水煎煮提取，可视为工艺路线与临床用药经验相符;在有合适的药效模型和主要药效学指标的情况下，以临床用药形式（如汤剂）为对照，进行工艺路线的对比研究，可以为工艺路线的合理性评价提供有益参考。

中药生产环节众多，相较于化学药和生物制品，中药的生产过程包括了更多不确定的因素。大生产过程中，应通过严格控制关键工艺参数，实现生产过程的全控制。有學者提出了中药生产工艺“设计空间”的概念，把某些工艺参数不再简单地规定为一个点，而是根据对产品质量属性的充分认知设定一个合理的范围，设计空间之内的操作不作为变更，设计空间之外的操作则视为工艺变更。比如提取工艺中，水煎煮加水量、醇沉放置时间、浓缩干燥温度和时间、辅料用量等，在充分考察研究的基础上，这些工艺参数完全可能设定在一个范围之内，而对产品质量影响不大。当然，具体问题还要具体分析，哪些参数可设定一个范围，哪些工艺必须予以固定，需根据品种的质量概貌以及所含化学成分特别是活性成分的物理化学特征综合评估确定，工艺参数范围的确定应是基于对产品质量的充分认知。

一般情况下，Ⅲ期临床试验开始之前应最终确定生产工艺，上市后样品的生产工艺应与Ⅲ期临床试验用样品的生产工艺保持一致。而对于受生产规模放大效应影响较大的生产工艺，如挥发油提取、大孔吸附树脂纯化等，一般应在临床试验开始之前完成能代表大生产规模的工艺研究，确定工艺参数，必要时固定生产设备。

3建立符合中医药特点的质量标准

质量标准是中药质量控制全链条中的一环，是过程控制的直接体现，对于控制产品质量具有重要意义。现阶段，中药质量标准一般包括性状、处方药味的鉴别、检查以及活性成分/指标成分的含量测定等定性、定量质控项目，在产品质量控制方面发挥了积极作用。随着“质量源于设计”、全过程质量控制等理念的提出，对中药质量标准研究提出了更高的要求。中药质量标准研究应突出中医理论的指导作用，充分应用现代科技成果，围绕产品质量概貌，建立能够从整体上有效反应中药安全性、有效性、质量稳定均一等特征的质量标准，通过整体控制、多成分控制、特征专属性控制等，充分体现中药全过程控制的特点。

物质基础决定药物的安全性和有效性。根据目前科技发展水平，完全阐明中药物质基础并不现实，也没有必要。但是，系统的化学成分及作用机理研究对于中药质量标准的制定具有重要意义。应充分利用文献资料、现有化学分析和生物学研究等多种手段，尽量明确有效成分、毒性成分、特征成分、指标成分、大类成分等，同时，研究探讨药材、饮片、中间体和制剂之间的内在质量传递关系，为制定科学合理的质量标准奠定基础。

原则上，处方中每味药都应建立专属性的鉴别。薄层鉴别法建议尽量采用特征成分和对照药材为对照，特别是对于多基原药材，采用对照药材作为对照，其质控意义更大。显微鉴别也是非常有价值的专属性鉴别法，原粉入药的药味应建立显微鉴别方法。

处方中含有毒性药材的，应针对可能存在的毒性成分研究建立相应的质量控制方法，若毒性成分的中毒剂量与致死量十分接近，如川乌、草乌、雪上一枝蒿中的乌头碱、雄黄中的三氧化二砷等，应建立限量检查，规定含量限度;若毒性成分同时也是活性成分，如马钱子中的士的宁、麻黄中的麻黄碱和伪麻黄碱等，应建立含量测定项，并严格规定含量范围，以确保制剂的安全。对现代研究证明具有毒性的成分（如马兜铃酸），也应建立限量检测，必要时应规定不得检出。对于重金属及有害元素、农残、真菌毒素、有机溶媒残留等外源污染物应加强检测，其残留量直接关系到中药的安全胜，不宜根据实测值规定限量，建议执行国际通行标准，不符合要求的应查找原因并加以改正。

定量控制指标的选择应具有代表性和全面性。定量控制指标的选择应重点考虑与功效相关的主要药味以及与临床功能主治相关的活性成分，活性成分不清楚的应选择有代表性的特征成分。同时应关注以下问题：（1）质量标准中的定量质控项目应能够反映大部分药味的提取、纯化等工艺情况。对于由多条工艺路线组成的生产工艺，每一条工艺路线至少应建立一个含量测定项。（2）挥发性成分、热敏性成分等能够敏感反映产品质量的变化，应重点考察研究，与活性相关的应建立含量测定方法，并规定含量范围。（3）对于大类成分（如总黄酮、总皂苷、总生物碱等）含量较高的制剂，应考虑建立总类成分的含量测定法。

多成分含量测定和指纹图谱/特征图谱是体现中药多成分和中医药整体观的有效方法，符合中药质量控制中具有整体、宏观分析的特点。含有多个明确活性成分，或处方中药味分别按不同路线加工等情况，均有必要研究建立多个指标的含量测定。实现对中药制剂多数指标成分的控制，一方面有助于提高质量标准的质控水平，另一方面也可将中药生产过程中的控制直接在质量标准中得到体现。在现阶段中药有效成分绝大多数没有明确的情况下，指纹图谱/特征图谱是实现鉴别中药真实性、评价质量一致性和产品稳定性的重要工具，对于保证同一产品不同批次间的质量均一、保障临床使用的安全性和均一性具有重要意义。

4重视稳定性研究在中药质量控制方面的作用

稳定性研究是药品质量控制研究的重要组成部分，贯穿于药品质量研究的全过程，它與工艺研究、质量研究等是相辅相成的有机整体。稳定性研究不仅可以为药品生产、包装、运输、贮藏条件的确定以及有效期的建立提供科学依据，同时也可为质量标准质控项目的设定以及含量限度的制定提供支挣性信息。中药新药稳定性研究有其特殊性，需要结合中药特点，针对药物的具体情况，合理设计试验，全面选择考察指标，客观分析研究结果，体现中药的整体性和系统性。

一般来说，中药新药稳定性研究应以质量标准以及药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，同时，还应根据具体品种的特点针对性的设置考察项目，比如，中药外用制剂中经常含有原粉入药的挥发性药味，挥发性成分在具有自身药效的基础上，往往还有促进吸收的作用，因此，挥发性成分的含量变化情况对于评价制备工艺的合理性以及确定贮存和包装条件具有重要的参考意义，应作为重点考察的内容之一。

对稳定性试验结果的分析评估是稳定性研究的关键内容，不能仅局限于判断检查结果是否符合质量标准的要求，应对不同取样时间点成分的一致性进行比较研究，深入探讨分析药品在考察期间的变化趋势，只有这样才能够为药品生产、包装、运输、贮藏条件的确定以及有效期的建立提供科学依据。

5结语

随着社会经济发展，人们对中药制剂质量的要求越来越高。中药质量控制研究是一项复杂的系统工程，制定科学的中药质量控制方法，需要我们综合运用中医药学、化学、生物学的理论和技术，从药材、饮片、生产工艺、质量标准等多个方面开展系统研究。中药质量控制应将中医药传统理论与现代科学技术有机结合，以临床价值为导向，充分体现“质量源于设计”、全过程质量控制的特点，逐步建立符合中医药特点的质量控制标准体系。