探讨NADPH氧化酶NOX家族与高血压的关系

吕明

[摘要]NADPH氧化酶介导的ROS在炎症反应、细胞增殖、血管硬化等疾病起着关键性作用，同时在高血压疾病的发生及发展过程中也起着重要作用。伴随NADPH氧化酶gp91phox亚基结构的发现，即NOX家族各个亚基的研究，对其结构、分布、功能的研究逐渐完善，对其在高血压中的作用机制也越来越趋于成熟。

[关键词]高血压，NADPH氧化酶，NOX家族

[中图分类号]R363 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249（2019）17-0195-02

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NicotinamideAdenine Dinucleotide Phosphate Oxidases，NADPH oxidase，NOX）是一种介导电子跨生物膜运输的蛋白质，其首先发现于中性粒细胞和巨噬细胞，发生炎症反应时两种细胞会发生“氧化爆发”，产生大量活性氧（Reactive oeyge species，ROS），从而帮助机体抵抗病原体侵入。伴随多种亚基的发现，NOX不仅具有细胞防御功能，还参与细胞分化、增殖、凋亡的调节。

一、NOX的基本结构

NOx为最早发现的NADPH氧化酶，主要分布在心脏、血管等组织，通过对其活化过程的介绍来了解NOX家族的功能活动。

NOx主要位于吞噬细胞质膜上，该氧化酶是由gp91phox，p22phox，p47phIlx，p67phox，p40phox和Rac六种亚基组成的复合体。吞噬细胞中的NADPH氧化酶通常处于非激活状态，当受到激素、细胞因子等物质的刺激后，GDP转化为GTP，Rac被激活，结合到NOx富含脯氨酸的位点。gp9 1phox和p22phox亚基位于质膜上，受到刺激后二者结合形成NADPH氧化酶复合体。胞浆中的p47phox亚基磷酸化后与p22phox相互作用，导致构象变化。p47phox与其他细胞质亚基（p67phox和p40phox）相结合，形成激活状态的NOx复合酶。

结肠、子宫、肾脏等不同组织中发现了一系列NADPH氧化酶催化亚基，分别称其为NOX1，NOx（gp91phox），NOX3，NOX4，NOX5，DUOXl，DUOx，后来被命名为NOX的蛋白家族。NOX蛋白由N端的疏水跨膜區和c端的黄素蛋白结合区两个大的结构域组成。NOx，NOX3和NOX4的跨膜α-螺旋靠近N端的最末端，该序列附近有蛋白水解位点，这一段可能是信号肽序列。NOX5的N末端为含有富含脯氨酸的钙结合区，从而区别于其他NOx亚基。NOX5的这一脯氨酸丰富区相当于NADPH酶复合体中的p22phox，与胞内特异性调节蛋白相互作用，调节自身活性。

二、NOX激活与信号转导

NOX家族通过诱导ROS的产生参与多项信号转导。目前研究最多的是丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK）和酪氨酸蛋白激酶（tyrosine proteinkinase，TPK）。NADPH氧化酶抑制剂可以阻断由AngII介导的p38MAPK磷酸化;而氧化剂可以引发细胞氧化应激，产生ROS，降低磷酸酶活性，提高蛋白酪氨酸磷酸化，表明NADPH氧化酶是通过ROS间接地抑制磷酸化的活性，进而激活由MAPK参与的信号转导通路。ROS通过间接损伤DNA、类脂和蛋白，或是直接通过ROS介导激活前期凋亡信号通路MAPK来诱导细胞凋亡。

三、NOX与高血压

原发性高血压是由多重因素引起的以血压升高为主要临床表现的综合征。造成高血压的机制涉及许多系统，如肾素一血管紧张素一醛固酮系统，交感神经系统，肾性水钠潴留，血管增生及重构等，各种系统相互作用，其中多个系统的激活均有ROS在其中发挥作用。

研究发现AngⅡ能通过上调单个核细胞NOx的表达促进IL-1β蛋白的分泌，介导高血压病外周血液中氧化应激反应及炎症因子的分泌。通过NADPH氧化酶特异性抑制剂apocynin可以确定AngⅡ通过NADPH氧化酶及P38MAPK途径介导的心肌细胞凋亡。

NADPH氧化酶在血管紧张素Ⅱ依赖高血压和血管内皮功能障碍中起到关键性作用已得到很多实验的证实，但是NADPH氧化酶亚基在其中起到的作用仍然不太明确。据报道，NOXl基因敲除小鼠可降低血压和血管紧张素Ⅱ诱导的高血压和血管内皮功能障碍，而血管平滑肌细胞高水平表达NOXl小鼠则血压升高和对血管紧张素Ⅱ敏感性升高。NOx基因敲除小鼠可改善肾性高血压模型中血管内皮功能障碍，可中等降低血管紧张素Ⅱ介导的高血压。

NOX3分布于胚胎肝肾组织及小鼠内耳耳蜗等，结构与NOx相近，可以在NOx的缺失情况下，与p22phox、p47phox相结合，产生超氧化物酶的作用，参与氧化应激反应。

NOX4在肾脏、血管内皮有较高的表达，但是最近的研究结果则提示，NOX4可能有潜在舒张血管、降低血压的作用。很多研究发现NOX4激活后主要产生二氧化氢，而非O2，对内皮舒张因子NO的无灭活作用，反而刺激NO的产生。但NOX4的高表达还可以导致炎症反应、心衰进展、肺组织纤维化。考虑NOX4的作用不单单取决于NOX4的激活和表达水平，还与周围的微环境相关。

内皮细胞Nox5的上调可促进内皮细胞增殖和组织空间结构改变，还可以抑制细胞外NO的功能，导致血管内皮依赖性舒张功能障碍。

NADPH氧化酶介导的ROS在炎症反应、细胞增殖、血管硬化等疾病中都起着关键性作用，进而影响高血压发生及发展的病理进程。伴随NADPH氧化酶gp91phox亚基结构的发现，即NOX家族各个亚基的研究，对其结构、分布、功能的研究逐渐完善，对其在高血压中的作用机制也越来越趋于成熟。因为发现时间的不同，对NOX1、NOX2的研究较多，对其在高血压病中的氧化应激反应机理比较清晰。而NOX4、NOX5因为在结构上及功能上的差异，在高血压病中的作用还存在很多未知。并且以NOX家族作为准确靶点的药物还有待进一步的研究及发现，有可能会作为治疗高血压等心血管疾病新的途径。