咀嚼槟榔与口腔癌风险的Meta分析

胡依娜 李红艳 邹艳辉

〔摘要〕 目的 综合评价咀嚼槟榔与口腔癌之间的关联。方法 检索PubMed、CNKI、维普、万方数据库、中国生物医学文献数据库，全面查找研究咀嚼槟榔和口腔癌的相关文献，严格按照纳入、排除标准和质量评价体系，剔除不相关文献之后，采用Rev Man 5.3软件对其进行Meta分析，评估槟榔与口腔癌的关联性。结果 纳入18篇文献（16篇病例对照，2篇队列研究）， 包括患者3 170例，对照人群242 085例。采用随机效应模型，咀嚼槟榔对口腔癌的合并检验分析结果为：Z=7.57，P<0.01，合并后的OR为8.93，95%的CI为[5.07-15.47]，同时嚼槟榔的次数和时长都与口腔癌有关联（P<0.01）。结论 咀嚼槟榔与口腔癌有关联，口腔癌的发病风险随嚼槟榔年份和量的增加而增加。

〔关键词〕 咀嚼槟榔;口腔癌;Meta分析

〔中图分类号〕R273       〔文献标志码〕A       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.012

Meta-analysis on Chewing Semen Arecae and the Risk of Oral Cancer

HU Yina1， LI Hongyan1，2， ZOU Yanhui3*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Loudi Central Hospital， Loudi， Hunan 417000， China; 3. Hunan Cancer Hospital/The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine， Central South University， Changsha， Hunan 410013， China）

〔Abstract〕 Objective To comprehensively evaluate the relationship between chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer. Methods PubMed， CNKI， VIP， Wanfang Data and CBMdisc were systematically searched. Related studies on chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer were selected in strict accordance with inclusion and exclusion criteria and quality assessment system， with irrelevant studies excluded. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. The relationship between chewing Semen Arecae and oral cancer was evaluated. Results Eighteenth studies （including 2 cohort studies and 16 case-control studies） were included， involving 3170 patients and 242085 controls. Random effect model was used in the analysis. Merged analysis results of chewing Semen Arecae and the risk of oral cancer was Z=7.57， P<0.01; merged OR was 8.93 and 95% CI was [5.07-15.47]. The number and duration of chewing Semen Arecae were associated with oral cancer （P<0.01）. Conclusion Chewing Semen Arecae is associated with oral cancer， and the risk of oral cancer is increased by the increase in the year and amount of chewing Semen Arecae.

〔Keywords〕 chewing Semen Arecae; oral cancer; Meta-analysis

口腔癌是世界第六大常見肿瘤，目前口腔癌发病原因尚未明确，尽管采用手术、放疗、化疗、生物治疗等治疗取得了长足进展，但口腔癌的5年生存率仍然徘徊在64%左右，晚期患者的预后更差[1-2]。口腔癌的发病机制，与口腔受到不良刺激密切相关。这些不良刺激包括嚼槟榔、吃过烫的食物、抽烟、喝酒、吃辣油炸的食物等生活习惯，另外不适合或者劣质的假牙、烂牙，口腔黏膜摩擦造成溃疡也会引起癌病变[2]，最近也有研究显示I型胶原蛋白的高表达与口腔癌的发病有一定关联[3]。

槟榔是棕榈科槟榔的种子，包括新鲜、成熟、发酵以及加入甜味剂和香料等[4-5]。全世界约有6～7 亿人在食用槟榔[6]，10%的世界人口食用槟榔[7-8]，主要分布在东南亚、南亚以及中国南部地区。研究证明，长期咀嚼槟榔，会使人产生依赖性，甚至可能致癌[9]。目前，咀嚼槟榔与口腔癌之间关系的研究结果不尽相同。本研究拟通过已有的结果进行Meta分析，评价咀嚼槟榔与口腔癌的关系。

1 资料与方法

1.1  检索方法

计算机检索PubMed、 CNKI、万方、维普数据库和生物医学数据库检索时限为建库至2018年 1月的文献。中文检索以关键词和主题词为主，中文检索词包括以下3组： （1）病例对照研究、队列研究;（2）口腔癌;（3）危险因素、病因、嚼槟榔。相应的英文检索词也同样包括以下3组：（1）case-control study， cohort study;（2）oral carcinoma，oral cancer， oral tumor;（3）risk factor， etiology， betel quid， betel nut， paan， areca。

1.2  入选标准及排除标准

入选标准：（1）研究类型为人群中的回顾性研究、 前瞻性研究和横断面研究;（2）样本量大于50例;（3）有咀嚼槟榔和口腔癌的相关数据。剔除标准：（1）无对照组或无槟榔相关联系研究;（2）不相关的文献，诸如研究咀嚼槟榔和口腔癌的病理生理关系的文献;（3）关于口腔癌与槟榔关系的综述;（4）关于口腔癌的病例报告。

1.3  数据提取和质量评价

根据文献质量评价量表（Newcastle-Ottawa Scale， NOS）标准对所纳入研究进行文献质量评价，从病例组和对照组的选择，可比性以及暴露3方面对纳入的研究文献进行评分。量表满分9分，得分≥8分为高质量文献，5～7分为质量中等文献，<5分为低质量文献。由2名研究者分别从文献中提取数据，如意见相左，则进行讨论并征求第三方建议，最终达成一致，找出咀嚼槟榔对口腔癌的OR值及其置信区间。对于来自同一研究的不同文章，选取样本量最大或最新发表的研究作为最后纳入分析的研究。

1.4  统计学分析

采用Rev Man 5.3 软件进行Meta分析。统计学异质性检验采用？字2检验，采用I2统计量判断异质性大小，P<0.05，I2>50%为界判断是否具有统计学异质性。无统计学异质性选用固定效应模型，反之则使用随机效应模型计算合并OR值及相应的95% CI，采用方差倒数作为合并效应值的权重。采用漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1  筛选结果

检索5大数据库，共检获包含槟榔与口腔癌相关病例对照或队列研究的文献1 437篇，通过阅读文题和摘要，排除1 380篇不合格文献，得到57篇需要进一步筛选的文献;阅读全文，排除同一时间段样本量较少、病例报告、研究重复的文献，最终得到18篇文献[10-27]，包括患者3 170例，对照人群242 085例。根据NOS评分，总共有6篇高质量文献，12篇中等质量评分，见表1。

2.2  文献的特征分析

槟榔多产自南亚和我国南部，故此地区咀嚼槟榔的人数较多，口腔癌的患病率也较其他地区要高。所纳入的文献有11篇来自中国（中国台湾9篇，湖南2篇），3篇来自印度，巴布亚新几内亚、泰国、巴基斯坦、印度尼西亚各1篇。18篇文献包括病例对照研究、队列研究，各篇文献的研究目的在于发现咀嚼槟榔导致口腔癌的风险，旨在探索咀嚼槟榔与口腔癌发病的关联。

2.3  异质性检验与森林图

经过异质性检验，I2>50%，P<0.05，发现拒绝原假设，所納入文献有异质性。异质性可能来源于：（1）纳入文献中掺杂了其他影响口腔癌的因素，例如吸烟、饮酒等，还混入了口腔黏膜白斑等口腔癌前病变;（2）纳入文献的对象：多是医院对照组，社会对照组较少;纳入对象的个体差异性;（3）研究的类型：多为病例对照，队列研究文献较少。但本研究很难从现有的数据中剔除吸烟饮酒等因素在咀嚼槟榔导致口腔癌的关联中的混杂或交互作用，同时不同地区嚼槟榔的年数和频率也各不相同。

森林图结果显示，咀嚼槟榔与口腔癌有关联。基于18篇研究所得的嚼槟榔与口腔癌发病之间的合并结果，表明咀嚼槟榔为口腔癌发病的危险因素。合并后的OR值为8.93，95%的CI为[5.07-15.47]，见图1。

2.4  偏倚性分析

以各研究的OR为横坐标，OR的对数标准误 SE（logOR）的倒数为纵坐标，以真数和SE（logOR）分别为横、纵坐标的标尺制成漏斗图。由图2可知，不能确定存在发表性偏倚。

2.5  嚼槟榔的强度与口腔癌的关联

将文献中现有数据进行分析整理后发现，嚼槟榔的频率、嚼槟榔的时长与口腔癌有关联。Meta分析显示嚼槟榔者每天嚼槟榔>10颗相对于<10颗的发生口腔癌的风险为5.65（[95%CI：3.24-9.83]，P<0.01），见图3。另外，嚼槟榔年数>10年相对于年数<10年的人发生口腔癌的风险为5.15（[95%CI：1.67-15.88]，P=0.004），且随着嚼槟榔的年份的增加而增加，见图4。

2.6  亚组分析

对纳入对象进行亚组分析，发现研究质量、样本量、研究方法的结果均表示两者有关联。小样本量的研究得到的两者间的关联强度高于大样本，队列研究得到的两者间的关联强度高于病例对照。吸烟与嚼槟榔习惯同时存在的人群，会增加超过3倍的患口腔癌风险，这与已有研究结果类似[1，19-28]，见图5。

Krishna A等[29]对口腔癌前病变患者的研究发现，吸食烟草会增加29%的口腔疾病危险;对吸烟与口腔癌的综合评价中，吸烟者相对不吸烟者发生口腔癌的风险甚至可上升3倍[30]。

3 讨论

本文研究口腔癌与槟榔之间的关系，选择16篇病例对照研究和2篇对列研究，通过NOS文献质量评价量表进行评分。该量表本身并没有正式发表文献，但是目前越来越多地被引用[31]。因为该标准设有病例对照研究和队列研究的评价标准，内容相对比较全面。另外也有研究对该量表的效度和信度进行了一定的评价，虽并非完美，但仍然得到了很好的认可[32]。

雖然嚼槟榔一直以来被认为是口腔癌发病的一个重要的危险因素，但更多地被作为研究口腔癌其他危险因素时的一个潜在的混杂因素[33]。不少研究[34-35]显示咀嚼槟榔与口腔癌有明确的关系。杜永秀等[36]研究显示嚼干槟榔比嚼食鲜槟榔患病率更高。国际癌症研究中心把槟榔与烟酒、砒霜等同列为一级致癌物。在我国湖南、台湾一些地区，有长期咀嚼槟榔的不良习惯[37]，这会导致他们患上口腔癌的几率增加。从森林图中也可以看出，所纳入的文献森林图都处于无效线的右侧，证明嚼槟榔不利于结局的发生，是患口腔癌的危险因素，与患口腔癌的危险性处于正相关。合并后P<0.05，菱形与无效线无交叉，说明合并后的效应量有统计学意义。

通过观察漏斗图，发现大多数纳入文献都处于漏斗图中，且大致左右对称，尚不能说明存在发表偏倚。但本文由于多选择的是病例对照的研究，从已知患口腔癌的结果去探查其与槟榔的关系，它们之间的因果联系并不能被充分可靠的证明;研究的类型，研究人群的差异以及研究时间的长短都是很重要的影响因素，目前尚只能说明患口腔癌与槟榔有一定的关系。

本研究所纳入的18篇文献都认为咀嚼槟榔是危险因素，且OR值的差异较大。本文的意义在于汇总已有的研究结果，运用Meta分析，得出咀嚼槟榔是口腔癌的危险因素，结论具有统计学意义。本研究的结果提示，我国人群中的嚼槟榔者相对于不嚼槟榔者发生口腔癌的风险明显增加，而且这种风险随着嚼槟榔年份以及每天嚼的次数的增加存在明显的上升趋势。槟榔导致口腔癌的风险会不断上升[38]，同时研究也进一步证实了烟草在口腔癌中的危险性，未来为了更好的防治口腔癌，需强调戒烟戒槟榔。

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