化痰脉通片对痰瘀型颈动脉粥样硬化患者血清 ox-LDL和IL-6的调节作用观察

黄浩 王骁腾 洪军

〔摘要〕 目的 觀察化痰脉通片对痰瘀型颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis， CAS）患者血清氧化型低密度脂蛋白（oxidative low-density lipoprotein，ox-LDL）及血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平的调节作用。方法 将符合纳入标准的65例CAS患者随机分成对照组32例和治疗组33例，对照组采用阿司匹林肠溶片+阿托伐他汀钙片进行治疗;治疗组在对照组基础上联合化痰脉通片口服治疗。疗程6个月。观察比较两组治疗前后血清ox-LDL、IL-6水平和颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）的变化。结果 治疗后两组血清ox-LDL水平均较治疗前降低，治疗组的变化差异有统计学意义（P<0.05），降低幅度显著大于对照组（P<0.05）;治疗后两组血清IL-6水平均较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗前后IMT变化差异无统计学意义（P>0.05）。结论 对痰瘀型CAS患者采用化痰脉通片联合西药治疗可显著降低其血清ox-LDL水平，从而达到保护血管内皮的目的。

〔关键词〕 颈动脉粥样硬化;痰瘀型;化痰脉通片;ox-LDL;IL-6

〔中图分类号〕R255.2;R543.4       〔文献标志码〕B       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.021

Observation on Regulating Effect of Huatan Maitong Tablets on Serum ox-LDL and IL-6 in Patients with Carotid Atherosclerosis of Phlegm Stasis Type

HUANG Hao， WANG Xiaoteng， HONG Jun*

（The Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xinjiang Medical University， Urumchi， Xinjiang 830000， China）

〔Abstract〕 Objective To observe regulating effect of Huatan Maitong Tablets on oxidative low-density lipoprotein （ox-LDL） and interleukin-6 （IL-6） levels in patients with carotid atherosclerosis （CAS）. Methods A total of 65 CAS patients meeting the inclusion criteria were randomly divided into control group （32 cases） and treatment group （33 cases）. The control group was treated with aspirin enteric-coated tablets and atorvastatin calcium tablets; and the treatment group was additionally treated with Huatan Maitong Tablets orally on the treatment basis of the control group. The course of treatment was 6 months. Changes in serum levels of ox-LDL and IL-6， and carotid intima-media thickness （IMT） were observed and compared between the 2 groups before and after the treatment. Results After the treatment， the serum ox-LDL level in the 2 groups was decreased compared with that before the treatment， and the difference in the treatment group was statistically significant （P<0.05）， with its decrease extent more obvious than that in the control group （P<0.05）. After the treatment， the serum IL-6 level in the 2 groups was decreased compared with that before the treatment， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no statistically significant difference in IMT between the 2 groups before and after the treatment （P>0.05）. Conclusion Huatan Maitong Tablets combined with Western medicine can obviously decrease serum ox-LDL level in patients with CAS of phlegm stasis type， which can achieve the purpose of protecting vascular endothelium.

〔Keywords〕 carotid atherosclerosis; phlegm stasis type; Huatan Maitong Tablets; ox-LDL; IL-6

颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis， CAS）与缺血性脑卒中的发生存在着紧密联系，早期表现为动脉血管的颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness， IMT）增厚，逐渐形成粥样硬化斑块，继续发展时则见斑块内出血，破裂，甚至脱落;或者形成附壁血栓，造成动脉狭窄，继而引发血流动力学改变，导致缺血性脑血管事件发生[1]。更严重的则是致残致死，对患者的生活质量及身心健康造成严重影响。新疆地区由于饮食、气候等方面的原因，发病率相较于国内其他地区更高[2]。化痰脉通片是本院国医大师沈宝藩教授根据痰瘀同病的理论研制，前期临床研究显示治疗心脑血管疾病效果显著[3]，但关于其具体机制目前尚不明确。本研究通过观察化痰脉通片对痰瘀型CAS患者血清氧化型低密度脂蛋白（oxidative low-density lipoprotein， ox-LDL）和血清白细胞介素6（interleukin-6， IL-6）的影响，探讨其可能的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1  一般资料

研究对象为2017年1月至12月新疆医科大学附属中医医院干部一科的65例CAS住院患者，按照随机数字表法分为对照组32例和治疗组33例。对照组中男19例，女13例，年龄52～74（68.27±3.28）岁，IMT（1.11±0.11） mm;治疗组中男19例，女14例，年龄53～73（68.41±3.26）岁，IMT（1.13±0.05） mm。两组间性别、年龄、IMT等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2  诊断标准

CAS的诊断标准参照《超声医学（第六版）》[4]：当IMT增厚时提示颈动脉硬化明显;当IMT≥1.0 mm时为内膜增厚;局部IMT厚度≥1.5 mm时，诊断为CAS。

1.3  纳入和排除标准

纳入标准：（1）符合颈部血管彩超CAS诊断标准;（2）6个月内未参加其他研究者;（3）依从性高，能配合完成研究者;（4）患者及家属均知情同意且签署知情同意书。

排除标准：（1）颈动脉重度狭窄（狭窄≥70%）;IMT正常者;（2）急性冠脉综合征、心衰;（3）在近期内（6个月内）发生脑血管意外或重大手术后;（4）过敏体质者、已知或怀疑对本药过敏者;（5）严重心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）;（6）合并严重肺部感染、呼吸衰竭、结核、哮喘等;（7）合并肝肾功能损害：血清总胆红素（STB）和结合胆红素（CB）>正常值上限（ULN）×1.5，ALT和AST> ULN×2，血清肌酐（Cr）>ULN;（8）合并恶性肿瘤、消化道出血、血液系统疾病、严重精神疾病或恶病质的患者;（9）依从性差易发生失访或其他不适合入组的患者。

1.4  治疗方法

对照组：阿司匹林肠溶片（拜耳保健医药有限公司，批号：BJ46874，规格：0.1 g），0.1 g，每日早餐前口服;阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批号：AN5142，规格：20 mg）口服，20 mg，每天1次，睡前服用。治疗组：在对照组基础上联合化痰脉通片（主要成分为半夏、天麻、白术、水蛭、僵蚕、地龙、石菖蒲等;新疆医科大学附属中医医院生产，批号：170841，规格：0.32 g/片）口服，5片/次，3次/d。两组均治疗6个月。

1.5  检测指标

两组患者治疗前后空腹12 h后采静脉血，进行血清IL-6（德國罗氏-电化学发光法）、ox-LDL（酶联免疫法）检测。将取得的血样以4 000 r/min离心10 min，取1～2 mL上清分装至EP管内，试剂盒为ox-LDL（南京建成生物工程研究所），按照试剂盒说明书进行操作。

1.6  统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理。计量资料以“x±s”表示，组间比较用两样本t检验，不符合正态分布者用秩和检验;计数资料比较采用？字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1  两组治疗前后血清ox-LDL水平比较

治疗前两组血清ox-LDL水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组血清ox-LDL均较治疗前降低，治疗组的变化差异有统计学意义（P<0.05），降低幅度显著大于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2  两组治疗前后血清IL-6浓度比较

两组治疗前血清IL-6浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组血清IL-6浓度均较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3  两组治疗前后IMT比较

两组治疗前IMT差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组的IMT均无明显变化（P>0.05），且两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

新疆属于高寒地区，当地居民多喜肥甘厚味，导致人群血脂水平较高，心脑血管疾病发病率亦较国内其他地区偏高。洪军教授等[5]在新疆乌鲁木齐市、和田市、喀什市、呼图壁县等地进行高脂血症流行病学调查，选取18～70岁年龄段汉族、维吾尔族、哈萨克族居民2 585人为研究对象，测定其血脂水平，结果显示：调查人群中1 474人（占57%）符合血脂异常诊断，而其中低密度脂蛋白血症所占比例最多，达61.5%。新疆各族成年人CAS发病率较高，严重影响人群的身心健康。而ox-LDL参与CAS形成和发展的全过程，是CAS形成的独立因素。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）进入损伤后的血管内皮，从而氧化产生了ox-LDL。泡沫细胞生成的关键在于ox-LDL，这也是CAS发生和发展的重要危险因素[6]。由于ox-LDL存在于包括内皮细胞、巨噬细胞、树突细胞等动脉壁中多种类型的细胞中，因此对CAS的影响更为严重。进入内皮细胞后的ox-LDL，主要是通过促进单核巨噬细胞增生，血小板源生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）从巨噬细胞和平滑肌细胞中释放的速度加快，在此过程中，PDGF随平滑肌细胞移行，并作用于受损的内皮，导致动脉硬化速度加快[7]。不仅如此，ox-LDL还可促使血栓的形成。这是因为，ox-LDL通过一系列作用，如促进炎性细胞分泌组织因子、促凝因子-1，最终血小板因黏附和聚集作用，引发血栓[8-9]。Sheng X N等[10]研究表明，CAS的发病率与血清ox-LDL浓度有关，当后者浓度越高时，前者明显上升，过高的血清ox-LDL浓度影响急性脑梗死和TIA等的发生及发展，因此降低血清ox-LDL浓度，探讨有效安全的治疗方法逐渐成为临床关注重点。

本研究在常規西药治疗的基础上，结合中医药理论，联合采用化痰脉通片对痰瘀型CAS患者进行治疗，结果显示，与单用常规西药治疗患者相比，联合组血清ox-LDL下降幅度显著高于对照组，提示中西药联合治疗在降低此类患者血清ox-LDL水平效果更为显著。这可能与化痰脉通片中药物有关，方中水蛭、石菖蒲、郁金、远志等具有较强的调脂作用，且现代药理研究发现[11]：水蛭在CAS的治疗中具有降低血清ox-LDL的作用，同时TG、TC、LDL-C与ox-LDL呈显著正相关。同时，水蛭中所含水蛭酶解物可抑制血管内皮继续氧化损伤，达到抗动脉硬化的目的。此外，方中的石菖蒲能够抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，减少胆固醇生成以及体内含量[12]。化痰脉通片发挥降低血清ox-LDL水平作用，可能是通过降低LDL-C，即减少氧化来源而减轻对血管内皮损伤，斑块得以稳定[13]。通过上述过程，进一步降低心脑血管不良事件发生的可能性。

IL-6是一种炎性因子，它由多种炎性细胞（如单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞以及各种瘤细胞）分泌并释放，可参与多种炎症反应。当IL-6水平较高时，会损伤血管内皮，斑块的稳定性受到影响，并导致CAS进展[14]。相关研究表明[15]，IL-6在参与CAS发生发展的过程时，通过促进血小板在血管内皮的聚集沉积，从而促进血栓的生成。更为严重的是，IL-6可刺激平滑肌细胞分泌炎性介质，直接导致动脉粥样硬化的形成。当CAS形成后，由于血液逐渐变粘稠，血栓逐渐生成并增多，血流动力学随之改变，最终会导致动脉硬化及心脑血管意外事件的风险增加。国外学者Loppnow Harald等[16]通过建立离体的人血管平滑肌细胞（SMC）和人单核细胞（MNC）的细胞因子介导的相互作用模型，探讨他汀类药物对IL-6的影响，结果显示该种药物可有效抑制炎症因子的分泌，从而降低IL-6的水平。NajjariMahya[17]对离体的大鼠心房开展相关研究，结果也显示他汀类药物可以有效降低大鼠IL-6水平。本研究结果显示，两组在治疗后IL-6变化与治疗前相比均差异无统计学意义。考虑血清IL-6作为炎性因子，虽然可影响血管内皮及斑块稳定性，但因为血清中含量影响因素较多，作为心脑血管的生化指标特异性较差。

进一步比较两组治疗前后IMT变化情况，结果显示，两组治疗前后IMT差异均无统计学意义，提示无论是常规西药治疗还是联合化痰脉通片进行治疗，其对IMT的影响均不明显。可能与本次样本量较小有关，也可能是因为本研究观察时间相对较短，而药物对IMT影响作用需要进行长期观察。因此，未来需要进一步开展多中心、大样本、长时间的前瞻性研究，以深入探讨化痰脉通片对CAS的影响及其可能作用机制。

综上所述，对痰瘀型CAS患者采用化痰脉通片治疗可显著降低其血清ox-LDL水平，从而达到保护血管内皮的目的。

参考文献

[1] 李景兴，李  清.针灸治疗颈动脉粥样硬化的选穴规律探讨[J]. 湖南中医药大学学报，2018，38（8）：934-938.

[2] 安尼瓦尔·阿不里孜，杨毅宁，马依彤，等.新疆维吾尔族成年人颈动脉粥样硬化的患病率调查[J].新疆医科大学学报，2011，34（8）：828-831.

[3] 向兴刚，安  杨.化痰脉通片治疗急性期高血压脑出血的临床研究[J].新疆中医药，2017，35（2）：12-15.

[4] 周永昌，郭万学.超声医学[M].6版，北京：人民军医出版社，2012：689.

[5] 陈苗苗，郑  静，洪  军，等.新疆2585例汉、维、哈族血脂水平调查研究[J].中国老年学杂志，2016，36（7）：1719-1722.

[6] 葛均波，徐永健.内科学[M].9版.北京：人民卫生出版社，2018：214.

[7] 张  良，韩  丹，赵诗萌，等.OX-LDL与单核巨噬细胞相互作用促进动脉粥样硬化形成[J].中国比较医学杂志，2013，23（4）：31-36.

[8] 张文将，谭达全，邓冰湘，等.血府逐瘀汤对动脉血栓模型大鼠纤溶活性的影响[J].湖南中医药大学学报，2013，33（11）：28-31.

[9] CARNEVALE R， BARTIMOCCIA S， NOCELLA C， et al. LDL oxidation by platelets propagates platelet activation via an oxidative stress-mediated mechanism[J]. Atherosclerosis， 2014，237（1）：108-116.

[10] 生晓娜，杨  扬，张晓炜，等.急性缺血性血管病患者血清ox-LDL及PAPP-A水平与颈动脉粥样硬化的相关性研究[J].中风与神经疾病杂志，2015，32（5）：402-405.

[11] CANOREG， AQUINOA. BALISTRERICR， et al. Inflammation，longevity， and cardiovascular diseases： role of polymorphisms of TLR4[J]. Annals of the New York Academy of Sciences， 2006，1067（1）： 282-287.

[12] 许光兰，吴  敏.IL-6与慢性阻塞性肺疾病相关性的研究进展[J]. 湖南中医杂志，2015，31（10）：155-157.

[13] 刘敬霞，杜小利，牛  阳，等.回回药方蜜煎菖蒲对血脂代谢紊乱患者血脂水平的影响[J].宁夏医科大学学报，2010，32（7）：745-747.

[14] 孙敬雯，陈苗苗，洪  军，等.化痰脉通片对高脂血症大鼠血脂、脑脂代谢的影响[J].广东药科大学学报，2018，34（1）：55-58.

[15] TSUTAMOTO R. Influence of atenolol and nifedipine on nitric-oxide deficientcardiomyocyte hypertrophy and expression of the cardio-endocrine peptide intermedin and its receptor components[J]. Celluar Physiology & Biochemistry， 2007（21）：203-214.

[16] LOPPNOW HARALD， ZHANG L I， BUERKE MICHAEL， LAUTENSCHL？魧GER MICHAEL. Statins potently reduce the cytokine-mediated IL-6 release in SMC/MNC cocultures[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine， 2011，15（4）：994-1004.

[17] NAJJARI MAHYA， VAEZI GHOLAMHASSAN， HOJATIVIDA， MOUSAVI ZAHRA. Involvement of IL-1β and IL-6 in antiarrhythmic properties of atorvastatin in ouabain-induced arrhythmia in rats.[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology，2018：1-6.