肥大性下橄榄核变性

姜 威，谭旋宇，甘 霖综述，于 澎，董 铭审校

肥大性下橄榄核变性(Hypertrophic olivary degeneration，HOD)是一种继发于齿状核-红核-下橄榄核环路区(Dentato-Rubro-Olivary Pathway，DROP)病变所引起的跨突触变性，该环路区也称为Guillain-Mollaret三角。所谓“跨突触变性”，即下位神经元损伤引发的上位神经元的数量、结构和功能改变，这种变性可导致受累的下橄榄核发生肥大。HOD国内外文献报道较少,误诊及漏诊率高，因我们在临床工作中偶尔会遇见此类病患[1]，对其特点应该有所把握。下面我们将通过解剖、病生、病理乃至临床表现、影像学等诸多方面对此临床少见疾病进行综述。

1 解 剖

Guillain-Mollaret三角区的解剖机制由Guillain和Mollaret在1931 年首次进行了明确阐述[2]：齿状核(Dentate Nucleus)发出的传出纤维经过小脑上脚(Superior Cerebellar Peduncle,SCP)交叉，到达对侧中脑红核(Red Nucleus)，红核发出纤维经中央被盖束(Central Tegmental Tract,CTT)下行至同侧下橄榄核(Inferior Olivary Nucleus,ION)中继;ION再发出传出纤维经小脑下脚(Inferior Cerebellar Peduncle,ICP)到对侧小脑皮质，继而投射到齿状核，构成完整的 Guillain-Mollaret三角(见图1)。值得注意的是，来自下橄榄核的纤维不会直接投射到齿状核，而是通过橄榄小脑束与小脑皮质形成连接，然后投射到齿状核。

图1 Guillain-Mollaret 三角

2 病理生理

HOD主要有3种发病模式：(1)当病灶累及一侧中脑红核或中央被盖束时继发同侧HOD;(2)病灶累及一侧齿状核或小脑上脚则引起对侧HOD;(3)病灶同时累及双侧红核、双侧中央被盖束、双侧齿状核或中央被盖束和小脑上脚同时受累，则继发双侧HOD[3]。有报道显示，双侧HOD似乎更常见而且以男性居多，造成这种差异的原因目前尚不清楚[4]。HOD仅发生在涉及齿状核-红核-下橄榄核通路的病变中，而橄榄-齿状核通路的孤立病变不会引起HOD。橄榄-齿状核纤维走在小脑下脚内，它们不参与HOD的形成，因为它们是从ION到对侧齿状核的传入纤维[5,6]。

3 病理学

HOD的病理改变包括大量星形胶质细胞增生导致胞质空泡样变性、神经微丝增殖、粗面内质网囊泡大量形成、胶质细胞线粒体增生及神经元胞体不规则增大等[7～9]。目前的观点考虑下橄榄核的肥大是由于其与齿状核的联系中断后缺乏抑制而产生的，因其对下橄榄核的投射神经元主要是抑制性GABA能神经元。这是跨突触变性的一个特例，因为虽然有下橄榄核神经元的缺失，但在3～4 y内跨突触变性导致的是假性肥大而不是萎缩[10]。这些变化在MRI中表现尤其明显：增大的下橄榄核在MRI T2加权像(T2WI)显示出异常高信号[6]。Goto[8]等人记录了HOD的病理变化并将其分为6个阶段：(1)最初的24 h内，下橄榄核没有变化;(2)2～7 d或更长时间内，白质橄榄囊退化;(3)大约3 w时，下橄榄核轻度肥大但无神经胶质反应;(4)大约8.5 m时，神经元和星形胶质细胞肥大，下橄榄核增大;(5)9.5 m后，下橄榄核假性肥大，其中有神经元与星形胶质细胞溶解；(6)3～4 y后，下橄榄核明显萎缩。

4 病因与临床表现

常见的引起HOD的病因包括梗死、出血、动静脉畸形、肿瘤、外伤、炎症和脱髓鞘等[11]，其中脑血管疾病最常见[4]，其他少见疾病包括脓肿、威尔逊氏病(Wilson’s disease)、甲硝唑中毒和神经-白塞病等[4,12]。在正常情况下，由齿状核-红核-下橄榄核环路传递的神经冲动对下橄榄核呈抑制作用。当上述途径受损时，齿状核抑制下橄榄核的作用减弱，就会引发一些临床症状。腭肌阵挛、中脑震颤(Holmes震颤)、眼肌阵挛和小脑性共济失调是这种疾病的主要症状[13]。其中腭肌阵挛是最常见的，也称为腭肌震颤，是一种临床、病理和解剖学上明确定义的运动障碍，其特征为刻板的1～3 Hz节律的腭部肌肉收缩。震颤可发生于解剖结构损伤后2～49 m，平均发病时间为10～11 m[14]，但并非所有HOD患者都能观察到[15]。Nishie[16]等认为下橄榄核肥大是腭肌阵挛产生的直接原因，同时发现腭肌阵挛通常在下橄榄核神经元最初肥大时即可出现，多在下橄榄核神经元增生性变化的峰值出现之后达到顶峰，但并不随下橄榄核萎缩、神经元丢失及传出纤维分解而消退。在解剖学上，这可能和控制腭肌运动、与迷走神经疑核有连接的中央被盖束有关[17]。由于下橄榄核的去抑制，下橄榄核本身固有的缓慢节律性活动表现更为明显，可见眼部症状( 眼震、复视、眼肌麻痹、眼肌阵挛)、小脑性共济失调(吟诗样语言、辨距不良、共济失调步态)等症状及体征[13,18,19]。近年来，有报道基因突变也可引起双侧肥大性下橄榄核变性，如能引起亚急性坏死性脑脊髓病的SURF1基因，多于儿童期发病，临床表现多为发育迟缓、眼肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肌张力障碍等;编码线粒体DNA聚合酶的POLG 基因，多于中青年发病，临床可出现认知功能下降及视听幻觉等精神症状，这些疾病在MRI的T2WI上也表现为下橄榄核的肥大[20,21]。鉴于这些基因均与线粒体有关，故线粒体功能障碍可能是双侧肥大性下橄榄核变性的发病基础。

5 影像学与基因学

诊断HOD的MRI特征是局限于下橄榄核的T2WI高信号(伴有/无下橄榄核增大)，影像学上一般无增强效应或弥散像受限，同时在同侧脑干或对侧小脑中存在刺激性病变[6]。HOD在MRI上发展有3个不同阶段[6]：(1)发病1 m时只有T2WI的病灶高信号而没有下橄榄核的增大；(2)4～6 m后，T2WI高信号伴随下橄榄核增大，8.5 m达高峰；(3)3～4 y后下橄榄核恢复其正常体积或萎缩但仍保持T2WI的高信号。近年来，从基因角度对HOD进行诊断可以避免影像学检查的滞后性，有助于为其早期诊断提供更多的帮助。肥大性下橄榄核变性候选基因包括POLG 基因、SURF1 基因及SCA1 基因等[20,22]，但是基因诊断应用于肥大性下橄榄核变性容易受医务工作人员素质、医院设施成熟度等多种因素影响，而且目前基因诊断应用于HOD的研究较少，这方面的研究工作正逐渐受到重视。

6 鉴别诊断

在实际工作中延髓腹外侧高信号还应与梗死、炎症、肿瘤、脱髓鞘等病变相鉴别。由于解剖部位临近，且 MRI信号特征相近，HOD的患者易被误诊为延髓梗死。延髓梗死由于血管解剖因素的影响，病变多位于中线旁。且延髓梗死可表现出交感纤维、三叉神经脊束及脊束核、锥体束、内侧丘系、舌下神经等相应解剖部位的神经及神经核的受损症状和体征，且有弥散像高信号[23]。感染性或肿瘤性病变T2WI高信号并不局限于ION部位，增强扫描会出现不同的强化特征[24,25]。Wallerian变性、肾上腺脑白质营养不良性脑病及侧索硬化病变累及皮质脊髓束，T2WI高信号位于延髓前方而不是下橄榄核[26]。

7 治 疗

HOD患者多存在预后不良。国内外对该病的相关研究多为解剖、病理、临床表现及影像学特点方面，缺乏理想治疗方案的报道。并不是所有HOD患者都有明显的症状，但是一旦出现上述症状后却很难治疗，也很少能治愈。幸运的是， HOD是一种自限性疾病，仅要求对症治疗。多数HOD的眼腭震颤持续终生，部分数十年后可缓解，可能与下橄榄核内神经元不断死亡有关[27]。有少量报道称使用苯二氮卓类和卡马西平治疗有效果[28]，并且有向腭肌注射肉毒素治疗严重的腭肌阵挛的成功案例[29]。也有报道称应用氯硝西泮、巴氯芬、普瑞巴林及盐酸美金刚治疗均无效，应用拉莫三嗪、手术切除和放射治疗甚至会加重临床症状[30]。

8 总结与展望

HOD是一种罕见的跨突触变性病，其特征在于T2WI的高信号，多伴有下橄榄核增大。由于患者的临床表现可能不典型，临床及放射科医生应该留意本病的典型影像学特征。认识HOD的发生发展过程可以避免临床医生错误地诊断为缺血性病变、退行性疾病或恶性肿瘤等，避免不必要的检查和治疗。由于本病影像学特点是没有造影对比剂增强和弥散受限，这也可以帮助我们进行正确的放射学诊断。如果双侧肥大性下橄榄核变性患者具有家族遗传史或提示有线粒体疾病的神经生理信号，其基因分析将有助该病的诊断[31]。Guillain-Mollaret三角区的远端病变可以作为诊断的另一个有用的线索。