熊去氧胆酸联合布地奈德治疗原发性胆汁性肝硬化效果及对患者血清总超氧化物歧化酶、丙二醛水平的影响

韩 瑞

青海省交通医院普外科(西宁 811100)

原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一种进展缓慢、起病隐匿的胆汁淤积性自身免疫性疾病，由于该病进展较缓慢，早期症状不明显，故而临床表现也较轻微，甚至约有10%左右的患者无任何临床症状表现，PBC主要病理改变为肝脏非化脓性炎症及小叶间胆管破坏[1]。虽然该病前期症状不明显，但随着病情发展，患者多会出现皮肤黄染、皮肤瘙痒、易疲劳、骨质疏松等，甚至会发展为肝硬化，影响患者身体健康。统计数据显示，2010年，我国PBC发病率约为49.2/10万[2]，随着近些年诊疗技术的发展及居民生活方式的改变，该病的发病率呈现逐渐增长趋势。临床研究指出，PBC会对患者肝功能产生较大影响，降低其胆汁酸分泌，提高机体胆固醇及胆固醇酯的水平，同时会使机体处于过氧化状态，加速肝细胞的凋亡。熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)为现阶段经FDA批准的唯一用于治疗PBC的药物，该药能够抑制肝细胞的凋亡、调节机体免疫状态，进而改善机体过氧化状态，布地奈德为一种合成类皮质类固醇，临床应用于PBC治疗中副作用较小。本文作者通过研究发现，UDCA联合布地奈德对PBC具有较好的治疗效果，同时能够改善患者氧化应激状态。

资料与方法

1 一般资料 选取2016年1月至2017年1月于我院进行就诊并进行治疗的78例PBC患者为研究对象，按照随机数字表法将其均分为观察组与对照组，每组各39例患者，对照组39例患者中男性10例，女性19例，年龄35～49岁，平均年龄(41.39±3.26)岁，病程2～14年，平均病程(6.39±2.97)年，观察组39例患者中男性9例，女性20例，年龄34～50岁，平均年龄(43.09±2.04)岁，病程2～15年，平均病程(6.21±3.06)年，两组患者一般资料如性别、年龄、病程等对比差异不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①所有患者均符合2000年由美国肝病学会制定的PBC诊断标准[3]；②意识清晰能够配合进行调研；③经影像学检查未出现肝硬化失代偿；④3个月内未使用UDCA及布地奈德进行治疗者；⑤对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。排除标准：①合并精神障碍者；②合并乙型肝炎、丙型肝炎等肝脏疾病者；③合并其他器质性疾病如冠心病、肾衰竭者；④存在长期饮酒、接触毒物者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥不能坚持服药、依从性差者。

2 治疗方法 两组患者日常治疗一致，包括服药提醒、健康教育、日常护理等，对照组患者单纯应用UDCA(药品批号：H20150306，规格250 g/粒，依10 mg/kg的剂量进行服药)进行治疗，服药时间为48周；观察组患者在对照组基础上加用布地奈德鼻喷雾剂(规格1.28 g/ml，2次/d)进行治疗，治疗时间为48周；而后对两组患者治疗效果、治疗前后肝功能及氧化应激结果进行对比分析。

3 观察指标及评测标准

3.1 临床症状评分:采用院内自制的临床症状评分量表对两组患者的治疗效果进行评估对比，量表包括疲乏、皮肤瘙痒、黄疸、食欲不振、肝区疼痛5项指标，每项指标区分无(0分)、轻度(2分)、中度(4分)、重度(6分)四个选项(具体评估标准如表1所示)，对治疗效果进行评估，评估时间分别为治疗第16周、第32周及第48周，并进行对比。

表1临床症状评分标准

3.2 肝功能:所有入选对象于治疗前及治疗第48周采集空腹静脉血5 ml，使用离心机进行离心后，取上层清液，并使用全自动生化分析仪进行谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase，AST)及碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)水平测定，并对比分析。

3.3 氧化应激状态:所有入选对象于治疗前及治疗第48周时采集空腹静脉血5 ml，使用离心机进行离心后，取上层清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)对血清丙二醛(Malondialdehyde，MDA)及超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，T-SOD)水平进行测定，使用试剂盒均采购于上海酶联生物技术股份有限公司，操作步骤严格按照试剂盒说明进行。

结 果

1 两组临床症状比较 经评估对比，治疗前两组症状评分差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后两组症状评分均出现下降，同时治疗第16周、第32周及第48周观察组得分低于对照组，比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2 两组肝功能指标比较 经测量对比，治疗前两组肝功能指标谷ALT、AST、ALP比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后两组上述指标均出现下降，与治疗前对比差异具有统计学意义(P<0.05)，同时观察组低于对照组，对比差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 两组氧化应激状态比较 经测量对比，治疗前两组MDA及T-SOD水平差异不具有统计学意义(P>0.05)，治疗后MDA出现下降，T-SOD出现上升，较治疗前差异具有统计学意义(P<0.05)，同时观察组MDA高于对照组，T-SOD低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2两组临床症状评分比较(分)

表3两组肝功能指标比较(U/L)

表4两组治疗前后氧化应激状态比较

讨 论

PBC是一种以慢性胆汁淤积性疾病，其高发群体为中年女性，临床研究显示，女性PBC发病率约为男性发病率10倍，该病的病理改变主要以肝纤维化、小叶胆管损伤为主，如不加干预，后期可发展为肝硬化和肝衰竭。流行病学显示，PBC的发病率约为200人/百万人，但地域差异会对发病率产生一定影响，我国广州学者于2010年的研究指出，国内南部地区人群PBC患病率约为492/百万人[4]，且近几年该数据有逐年上升趋势。现阶段对于PBC的发病机理研究尚不透彻，但主流观点认为遗传、环境、宿主等因素与该病的发生存在一定联系，长期被化学物质、毒素感染，大肠埃希菌反复感染等因素均会增加该病的发病几率。氧化应激是指机体内氧化与抗氧化作用出现失衡，细胞出现过氧化状态，引发体内出现炎性反应，大量氧化产物被分泌，进而破坏细胞膜、加快细胞凋亡，该过程被认为与衰老和多种疾病具有密切联系。学者王燕等[5]的研究指出，通过对大鼠进行胆管结扎来模拟胆汁淤积状态，可以发现大鼠体内线粒体氧化应激水平提高，加快了其肝细胞的损伤，提示氧化应激状态会加快PBC病情发展；学者王贵阳等[6]的研究也指出，氧化应激状态下，机体内活性氧的产出量会大大超过机体清除能力，过量积聚的活性氧会加快肝细胞的凋亡，引发肝纤维化状态，因而现阶段对PBC的治疗重点多放在如何对抗氧化应激状态上。

UDCA是经美国FDA批准的唯一治疗PBC药物，该药能够保护肝细胞、降低胆汁酸浓度、调节机体免疫功能，进而起到治疗效果，另外糖皮质激素、免疫抑制剂也是PBC辅助治疗药物，多项研究证实与UDCA联用具有较好的临床疗效。学者南海峰[7]通过将86例PBC患者进行分组治疗的方式发现，应用UDCA治疗的观察组患者其治疗临床有效率更高，患者肝功能恢复更好，同时肝脾肿大情况有明显缓解；学者徐骅[8]等也通过对70例PBC患者进行分组治疗的方式发现，使用UDCA能够显著降低患者血清总胆红素，同时改善患者皮肤瘙痒、腹泻等症状，提示该药在治疗PBC方面效果值得肯定。布地奈德为一类合成的皮质醇，相比于其他激素，布地奈德肝脏首过效应较低，且副作用较小，联合UDCA治疗PBC时能够更好的改善患者症状，学者姚定康[9]研究指出，大部分PBC患者对UDCA应答良好，但也存在部分患者应答不佳，而联合应用布地奈德的方式能够显著提高治疗效果；学者周新源[10]等的研究指出，UDCA联合布地奈

德能够提高对PBC的治疗效果，该学者分析认为，由于PBC为一种免疫性疾病，通过联合应用糖皮质激素能够提高UDCA的治疗效果，同时改善患者血清胆红素水平，较单独使用UDCA具有更大的优势。

本文作者分析认为，UDCA能够通过抑制胆汁酸分泌、拮抗胆汁酸对细胞的毒性作用，从而起到抑制肝细胞凋零、保护肝细胞的作用，同时UDCA还能够调节机体免疫状态，降低体内炎性因子水平，从而起到较好的治疗效果；但同时要认识到，部分患者会因为体制原因对UDCA治疗不敏感，而加用布地奈德，能够有效降低PBC患者机体免疫应答强度，从而达到提高治疗效果的目的。

总而言之，UDCA联合布地奈德对PBC具有较好的治疗效果，有效缓解PBC患者的氧化应激状态，值得进行临床推广。