肝脏纤维化程度评分在住院心力衰竭患者风险评估中的应用

张琦，张荣成，姚佑楠，张宇辉，张健

心力衰竭作为一种临床综合征，其临床结局不仅取决于心脏本身的功能，还包括心脏与其他器官功能的相互影响，其中，心脏和肝脏的相互作用尤为重要[1-3]，这其中既包括心力衰竭引起的肝脏缺血及淤血性损害，也包括肝脏病变对心血管结构和功能的影响。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是近年来备受关注的新型心血管危险因素之一[4-6]，研究表明，其肝脏病变的程度与心肌重构[7]、左心室舒张功能障碍[8]等心脏结构和功能改变[9]具有相关性。Fibrosis-4指数和NAFLD纤维化评分（NFS）是两种无创评估NAFLD患者肝脏纤维化程度的指标[10]。此外，这两种评分还可以用来预测NAFLD相关心血管疾病的发生风险[11]，NAFLD合并急性心力衰竭的患者的预后[12]，以及心力衰竭患者的死亡和再入院风险[13-15]。但其住院心力衰竭患者出院后风险评估中应用价值尚不明确。因此，本研究旨在探讨和比较Fibrosis-4指数和NFS在住院心力衰竭患者出院后临床不良结局的应用价值。

1 资料与方法

本研究采用回顾性观察研究设计。选取2009年3月至2015年5月在我院心力衰竭中心住院患者528例，其中男性391例，女性137例，平均年龄为（58.73±15.17）岁。随访截止日期为2018年3月，中位随访时间为1 625天。有247例（46.8%）患者发生终点事件。根据随访截止日期是否发生全因死亡事件将患者分为存活组（281例，53.2%）和死亡组（247例，46.8%）。

入选标准：（1）纳入的患者住院期间均有完整的病例资料及终点事件的发生情况。（2） 性别不限，年龄≥18岁，临床诊断为心力衰竭，筛选病例期间的心力衰竭诊断标准参照中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[16]。排除标准：（1）确诊慢性肝胆疾病（病毒性肝炎、酒精性肝硬化、胆囊炎、胆结石等）；（2）急性冠状动脉综合征；（3）严重心脏瓣膜病、恶性肿瘤；（4）患者失访。

临床资料收集及终点事件定义：采集患者人口学资料，包括性别、年龄及体重指数（BMI）；合并疾病，包括冠心病、高血压、糖尿病及心房颤动等；入院时NYHA心功能分级；住院期间的超声心动图所测量的左心室射血分数（LVEF）；出院前最后一次的实验室检查，包括血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白蛋白、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素、直接胆红素、肌酐及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）；出院时的口服药物种类。随访方式为电话随访，自出院后每6个月电话随访1次，记录是否发生终点事件及发生时间。终点事件定义为全因死亡，即由于任何原因所导致的患者死亡。根据是否发生终点事件分组进行基线资料比较。

Fibrosis-4指数和NFS的计算[17-18]：Fibrosis-4指 数=年 龄（岁）×AST（U/L）/PLT（×109/L）年 龄（岁）+0.094 × BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受损/糖尿病（是=1，否=0）+0.99×（AST/ALT）-0.013×PLT（×109/L）-0.66×白蛋白（g/dl）

相关指标的定义：冠心病定义[19]为患者具有典型的症状，既往或住院期间接受选择性冠状动脉造影，经目测法证实的任何一支冠状动脉狭窄超过50%，或者经冠状动脉CT检查有明确严重冠状动脉病变，或者经心电图或心肌酶学变化诊断心肌梗死，但未能行冠状动脉造影或者冠状动脉CT检查的患者。高血压定义[20]为住院期间三次非同日测量均为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥ 90 mmHg，以及既往有高血压病史正在服用降压药物的患者。糖尿病定义[21]为住院期间空腹血糖水平＞7.0 mmol/L， 口服糖耐量试验（OGTT）测定的2小时血糖水平 ＞11.1 mmol/L，以及既往有糖尿病病史正在服用降糖药物的患者。空腹血糖受损定义[21]为空腹血糖＞7.0 mmol/L。估算肾小球滤过率（eGFR）根据MDRD公式计算得出。慢性肾功能不全定义[22]为eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）。因eGFR及NT-proBNP呈明显的偏态分布，因此将两个变量进行对数转换为lgeGFR和lgNT-proBNP纳入分析。

统计学分析：连续型变量采用均数±标准差或中位数（Q1，Q3）表示，两组间比较采用独立样本t检验或秩和检验。分类变量采用数量及百分比表示，组间比较采用χ2检验。以Kaplan-Meier生存曲线分析评价不同分组患者的全因死亡率是否有差异。采用三种多因素模型Cox回归分别对不同Fibrosis-4指数及NFS水平与终点事件进行相关性分析。模型1只纳入Fibrosis-4指数及NFS进行单因素分析；模型2纳入包括性别、冠心病、肾功能不全、收缩压、直接胆红素及LVEF进行调整；模型3纳入模型2的所有变量以及lgNT-proBNP进行调整。所有数据都采用SPSS 24.0统计软件包进行分析。以AUC评价和比较两种评分对终点事件的预测价值。采用Medcalc 17.115 统计软件包进行AUC的比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

与存活组比，死亡组患者的年龄、合并冠心病、糖尿病、肾功能不全、NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级的比例、总胆红素、直接胆红素、GGT、lgNTproBNP、Fibrosis-4指数、NFS以及利尿剂的应用比例均较高（P均＜0.05，表1）。而在BMI、收缩压、LVEF、Hb、PLT、白蛋白、ALT、lgeGFR、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的比例等方面均较低（P均＜0.05，表1）。两组患者在性别、高血压、心房颤动、心率、空腹血糖、AST、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的比例方面差异均无统计学意义（P均＞0.05， 表1）。

表1 不同临床结局患者的基线特征

不同Fibrosis-4指数组患者终点事件的发生风险：根据Fibrosis-4指数进行三等分组，Fibrosis-4指数＜1.27组患者176例，Fibrosis-4指数1.27～1.99组患者176例，Fibrosis-4指数≥2.00组患者176例。Kaplan-Meier曲线图显示，Fibrosis-4指数三等分组终点事件的发生率差异有统计学意义（P＜0.001，图1）。

不同NFS组患者终点事件的发生风险：根据NFS进行三等分组，NFS＜-1.93组患者175例，NFS-1.93～-0.67组患者177例，NFS≥-0.68组患者176例。Kaplan-Meier曲线图显示，NFS三等分组终点事件的发生率差异有统计学意义（P＜0.001，图2）。

图1 Fibrosis-4指数三等分组Kaplan-Meier曲线图

图2 NFS三等分组Kaplan-Meier曲线图

不同Fibrosis-4指数组患者与终点事件发生风险的相关性：采用多因素Cox回归模型对终点事件进行相关性分析。在校正了性别、冠心病、肾功能不全、收缩压、直接胆红素LVEF及lgNT-proBNP后发现，Fibrosis-4指数≥2.0组患者的全因死亡风险是Fibrosis-4指数＜1.27组患者的1.958倍（95%CI：1.338～2.866，P=0.001），而Fibrosis-4指数1.27～1.99组患者与Fibrosis-4指数＜1.27组患者全因死亡风险相比，只有增高的趋势，而差异无统计学意义（HR=1.458，95%CI：0.994～2.139，P=0.053）（表2）。

不同NFS组患者与终点事件发生风险的相关性：采用多因素Cox回归模型对终点事件进行相关性分析。在校正了性别、冠心病、肾功能不全、收缩压、直接胆红素LVEF及lgNT-proBNP后发现，NFS≥-0.68组患者的全因死亡风险是NFS＜-1.93组患者的2.160倍（95%CI：1.475～3.165，P＜0.001），NFS 1.93～-0.67组患者的全因死亡风险是NFS＜-1.93组患者的1.706倍（95%CI：1.183～2.458，P=0.004）（表3）。

表2 不同Fibrosis-4指数组患者与终点事件发生风险的相关性

表3 不同NFS组患者与终点事件发生风险的相关性

Fibrosis-4指数与白蛋白、直接胆红素及lgNT-proBNP对终点事件预测价值的比较：图3显示， Fibrosis-4指数相比白蛋白和直接胆红素有更好的预测价值（AUC分别为0.714 vs 0.637，P=0.011；0.714 vs 0.621， P＜0.001），但相比lgNTproBNP，两者差异无统计学意义（AUC：0.714 vs 0.749，P=0.220）。

NFS与白蛋白、直接胆红素及lgNT-proBNP对终点事件预测价值的比较：图3显示，NFS指数相比白蛋白和直接胆红素有更好的预测价值（AUC分 别 为0.697 vs 0.637，P=0.034；0.697 vs 0.621，P=0.034），但相比lgNT-proBNP，两者差异无统计学意义（AUC：0.697 vs 0.749，P=0.079）。

Fibrosis-4指数与NFS对终点事件的预测价值比较： 图2显示，Fibrosis-4指数与NFS预测价值差异无统计学意义（AUC：0.714 vs 0.697，P=0.277）

图3 Fibrosis-4指数与NFS、白蛋白、直接胆红素以及lgNT-proBNP对终点事件预测能力比较的ROC曲线

3 讨论

本研究显示，Fibrosis-4指数和NFS均可以独立预测住院心力衰竭患者远期的全因死亡率，两种评分越高，提示患者肝脏纤维化程度越重，肝硬度越高，心力衰竭患者临床结局越差，提示两种评分均可作为住院心力衰竭患者风险评估的工具，且应用价值优于白蛋白和直接胆红素，但两者之间比较差异无统计学意义。

心力衰竭患者由于心输出量下降和循环淤血会造成不同程度的肝功能损害，肝脏长期淤血会引起肝脏缺血缺氧，诱发氧化应激反应，引起肝脏发生缺血性肝炎或淤血性肝病[23]，在病理上表现为肝纤维化程度增加。此外，对于合并NAFLD的患者，脂质累积也是引起肝硬度增加和心血管事件发生的预测因素之一[24]。有证据表明，作为一种无创评估肝脏硬度的评分，Fibrosis-4指数的水平与超声心动图中反应容量负荷的参数（左心房，下腔静脉宽度等）具有相关性[14]，并可以独立预测心力衰竭患者的全因死亡率和1年内的再入院率。本研究不仅验证了既往研究的结果，还通过ROC曲线对其预测价值进行评估，结果发现，Fibrosis-4指数对住院心力衰竭患者出院后全因死亡具有一定的预测价值。

与Fibrosis-4指数相似，NSF则是一种评估NAFLD患者肝脏硬度的指标之一，对于评估NAFLD患者肝硬度及远期预后方面有一定的价值。由于其计算公式中包含了白蛋白，BMI等与心力衰竭预后相关的因素，其在心力衰竭患者肝硬度及风险评估方面的应用值得研究。有证据表明，NFS与慢性心力衰竭患者心功能状态，血清NT-proBNP均具有相关性，并且对心血管事件发生风险具有独立的预测价值[13]，此外，对射血分数保留型心力衰竭患者的研究也表明，NFS与患者的右心房压力，左心房容积具有相关性，并且是全因死亡的独立预测因子[15]。本研究的结果与上述研究结果一致，在调整了上述混杂因素后，NFS仍保持对全因死亡事件独立的预测价值。

最新研究发现，在心力衰竭早期患者中肝脏硬度的变化与心力衰竭的进展有相关性[25]，因此，早期应用肝硬度的评分体系来对心力衰竭患者进行风险评估具有一定的可行性，但各种评分系统的预测价值如何尚未明确。本研究通过ROC曲线分别比较了Fibrosis-4指数和NFS与其他包括白蛋白、直接胆红素及lgNT-proBNP等已经证实的心力衰竭预测指标后发现，Fibrosis-4指数、NFS和lgNT-proBNP三者的预测价值无明显差异，且均优于白蛋白和直接胆红素，提示Fibrosis-4指数和NFS对住院心力衰竭患者风险评估中均有一定的应用价值。

心力衰竭患者住院期间常发生不同程度的肝功能异常，既往研究表明，肝功能失代偿导致的高胆红素血症[26]，尤其是直接胆红素的增高[27]，低白蛋白血症[28]都提示急性心力衰竭患者血流动力学恶化及预后不良[29-30]。基于这些肝功能指标建立的评分系统Child-Turcotte-Pugh评分（包括胆红素、白蛋白及凝血时间延长）对住院心力衰竭患者风险评估中具有很好的应用价值[31]。相比之下，本研究所采用的评分系统主要评估的是肝纤维化程度，能够反应早期肝脏的病变程度，在长期随访中对临床结局也具有很好的预测价值，提示肝脏早期病变与心力衰竭患者远期预后的相关性。因此，在临床上对心力衰竭患者管理中要注意监测转氨酶和血小板的变化，特别是在应用包括他汀，胺碘酮，华法林等对肝脏功能有影响的药物时，这些指标的改变都可能提示肝脏硬度的变化，如果不能及时得到改善，可能会影响心力衰竭患者的远期预后。

本研究存在以下几点局限性，首先，由于是回顾性队列设计，不能避免会有选择性偏倚。其次，本研究没有观察到患者在出院后随访中肝功能变化情况，没有深入分析出院后不同时间内Fibrosis-4指数和NFS的变化与预后的相关性。最后，由于缺乏肝脏病理活检，以及包括磁共振成像、超声等影像学检查，我们只能用无创评分体系来预测肝脏纤维化程度，敏感度和特异度有限，希望将来的研究能用更好的检查手段验证肝脏病变程度在心力衰竭患者终点事件的预测价值。

总之，Fibrosis-4评分和NFS两种反应肝脏纤维化程度的评分，可以作为住院心力衰竭患者风险评估工具，简单易行，且都具有良好的应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突