重组人血管内皮抑制素对晚期非小细胞肺癌患者肺功能和肿瘤标志物的影响

孙晓，邱春玉，杨硕，徐恩松，张飞

南阳市肿瘤医院肿瘤内科，河南 南阳473000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）预后较差，5年病死率呈上升趋势[2]。目前，临床主要通过化疗治疗晚期NSCLC，化疗可通过促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞DNA的扩增和分裂，促进肿瘤细胞的坏死。但长期的临床随访观察发现，单纯静脉化疗治疗NSCLC的临床局限性较为明显，治疗后肿瘤持续性进展的风险仍然较高[3]。研究显示，重组人血管内皮抑制素能够在NSCLC的治疗过程中发挥重要作用，其可通过阻断血管内皮细胞受体，抑制肿瘤新生血管生成，降低肿瘤组织的血流灌注水平，促进肿瘤组织的萎缩[4-5]。部分研究认为，重组人血管内皮抑制素可提高NSCLC的临床总有效率[6]，但对于治疗后的血清肿瘤标志物等的研究较少。本研究探讨重组人血管内皮抑制素对晚期NSCLC肺功能和肿瘤标志物的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年8月至2017年8月南阳市肿瘤医院收治的70例晚期NSCLC患者。纳入标准：①符合中华医学会制定的NSCLC诊断标准[3]，并经计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及病理学检查证实为晚期NSCLC；②化疗前患者的卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥65分；③TNM分期为ⅢB～Ⅳ期。排除标准：①转移性肺癌；②长期接受免疫抑制剂、糖皮质激素治疗；③合并肝肾功能疾病或造血系统疾病；④合并精神疾病、认知功能障碍。采用随机数字表法将70例晚期NSCLC患者随机分为观察组和对照组，每组35例。观察组中男22例，女13例；年龄44～79岁，平均年龄为（59.6±10.6）岁；TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期16例；病理类型：腺癌22例，鳞状细胞癌13例。对照组中男25例，女10例；年龄46～79岁，平均年龄为（60.8±11.2）岁；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期13例；病理类型：腺癌25例，鳞状细胞癌10例。两组患者性别、年龄、TNM分期和病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者接受顺铂+长春地辛方案化疗：第1～3天，顺铂30 mg/m2，加入至100 ml生理盐水中，静脉滴注；第1、8天，长春地辛3 mg/m2，加入至250 ml生理盐水中，静脉滴注，21天为1个周期，连续治疗6个周期。观察组患者在顺铂+长春地辛方案化疗的基础上，联合重组人血管内皮抑制素治疗，7.5 mg/m2加入至250 ml生理盐水中，静脉滴注，维持3～4 h，每天1次，连续治疗14天，21天为1个周期，连续治疗6个周期。

1.3 检测方法

治疗结束后的2周内，采集两组患者的静脉血3 ml，检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）的表达情况。加入一抗（稀释浓度为1∶500）5 ml，4℃放置过夜，磷酸盐缓冲液（phosphate buffered solution，PBS）洗涤3次，每次5 min，加入二抗（稀释浓度为1∶1000）2 ml，室温放置2 h，PBS洗涤5 min。加入显色液，450 nm处测光密度（optical density，OD）值。

1.4 观察指标及评价标准

治疗前和治疗后，比较两组患者的血清肿瘤标志物（VEGF、CEA、CYFRA21-1和SCCAg）水平、肺功能指标[呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）、最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）和第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）]。治疗后，依据实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST 1.1）[4]评估两组患者的临床疗效：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶均消失，无新病灶出现，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），所有可测量的病灶最长径之和减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），所有可测量的病灶最长径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD），所有可测量的病灶最长径之和增加≥20%，或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。治疗后，参考常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）[5]评估两组患者的不良反应，分为1～4级。治疗后，采用肺癌治疗功能评价量表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）[6]评估两组患者的生存质量，主要包括生理状况、社会和家庭状况、情感状况、功能状况、和医师的关系、肺癌附加关注，评分越高表示生存质量越好。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清VEGF、CEA、CYFRA21-1和SCCAg水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者血清VEGF、CEA、CYFRA21-1和SCCAg水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）。

2.2 肺功能指标的比较

治疗前和治疗后，两组患者PEF、MVV、FEV1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

2.3 临床疗效的比较

观察组患者的临床总有效率为51.4%（18/35），高于对照组患者的25.7%（9/35），差异有统计学意义（χ2=4.889，P＜0.05）。（表3）

表1 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

表2 治疗前后两组患者的肺功能指标情况（±s）

表2 治疗前后两组患者的肺功能指标情况（±s）

指标PEF（L）MVV（L/min）FEV1（L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后2.3±0.5 2.4±0.7 64.8±13.0 67.2±14.1 2.1±0.6 2.2±0.5 2.3±0.5 2.4±0.6 66.1±15.2 68.0±17.6 2.2±0.5 2.3±0.5时间观察组（n=35）对照组（n=35）

表3 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.4 不良反应发生情况的比较

治疗过程中，两组患者的不良反应主要为1～2级，观察组患者发生7例3～4级骨髓抑制，对照组患者发生5例3～4级骨髓抑制。两组患者骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、脱发、皮疹和外周神经炎的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 治疗过程中两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.5 生存质量的比较

治疗前，观察组患者FACT-L量表评分为（102.6±8.3）分，与对照组患者的（104.1±9.2）分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者FACT-L量表评分（127.5±12.0）分，高于对照组患者的（112.4±13.5）分，差异有统计学意义（t=4.946，P＜0.05）。

3 讨论

NSCLC是严重危害人类健康的疾病之一，发病率和病死率均高居全球肿瘤首位，不良生活习惯、肺癌相关基因的突变均可促进NSCLC的发生[7-8]。化疗是晚期NSCLC的有效手段，其中顺铂+长春地辛化疗可有效降低肿瘤患者的疾病进展风险，改善晚期NSCLC患者的高肿瘤负荷表现。但一项纳入了204例晚期NSCLC患者的病情评估分析研究结果显示，顺铂+长春地辛化疗并未明显提高肺癌患者的5年生存率，也未降低患者的远期转移或肿瘤复发的风险[9]。

重组人血管内皮抑制素可通过抑制肿瘤新生血管内皮细胞的增殖，阻断血管内皮细胞的迁移过程，抑制新生毛细血管的形成，降低肿瘤组织的血流灌注水平。研究发现，重组人血管内皮抑制素可促进血管内皮细胞凋亡，导致肿瘤供血血管萎缩和闭合，从而促进肿瘤组织的萎缩和消退[10]。基础研究认为，重组人血管内皮抑制素可导致局部肿瘤微环境的紊乱，抑制肿瘤干细胞的持续性自我增殖过程[11]。目前，研究多集中于重组人血管内皮抑制素对提高肿瘤患者的部分缓解率和完全缓解率的作用方面[12]，但对于血清肿瘤标志物的改善作用的研究较少。因此，本研究对重组人血管内皮抑制素对晚期NSCLC患者的血清肿瘤标志物的影响进行探讨，旨在为临床晚期NSCLC患者的病情评估提供依据；并通过检测相关指标，深入揭示重组人血管内皮抑制素的作用机制。

本研究结果显示，重组人血管内皮抑制素联合顺铂+长春地辛化疗后，观察组患者的临床总有效率为51.4%，高于对照组患者的25.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明了重组人血管内皮抑制素可有效辅助治疗晚期NSCLC，提高临床疗效，这主要是因为重组人血管内皮抑制素能够阻碍肿瘤组织的血供，减轻肿瘤压迫导致的恶病质，从而改善NSCLC患者的病情。陈凤等[13]研究也发现，重组人血管内皮抑制素联合顺铂化疗，可使NSCLC患者的病情部分缓解率平均提高15%以上，特别是对于干预时间较早或干预时间较长的患者。VEGF、CEA、CYFRA21-1、SCCAg是肺癌相关肿瘤标志物，本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清VEGF、CEA、CYFRA21-1和SCCAg水平均明低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。表明重组人血管内皮抑制素能够明显抑制肿瘤相关蛋白的表达，这可能主要与以下2个方面有关[14-15]：①重组人血管内皮抑制素可通过降低肿瘤组织的血流灌注和血氧灌注水平，促进肿瘤细胞的缺氧性坏死和凋亡，抑制肿瘤细胞释放相关蛋白的能力；②重组人血管内皮抑制素可通过降低血管内皮细胞的通透性，降低肿瘤细胞释放的相关蛋白进入循环血的比例。但本研究并未发现观察组患者治疗后肺功能的改善，可能主要由于晚期NSCLC患者的基础肺功能较差，可改善的程度不足。治疗后，观察组患者FACT-L量表评分高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），表明重组人血管内皮抑制素可明显缓解患者的高肿瘤负荷状态，从而提高患者的生存质量。此外，两组患者骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻、脱发、皮疹和外周神经炎不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明重组人血管内皮抑制素安全可靠。

综上所述，重组人血管内皮抑制素可有效辅助晚期NSCLC患者的治疗，降低肿瘤相关血清学指标的水平，且不增加不良反应。