硝酸益康唑阴道膨胀栓与硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊治疗外阴阴道念珠菌病的多中心临床研究

朱旅云，何晓敏，赵家兵，刘少华

（1.浙江大学附属第一医院，浙江 杭州 310004； 2.浙江省人民医院，浙江 杭州 310006； 3.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310009； 4.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510000）

外阴阴道念珠菌病是发病率最高的阴道炎，也是妇科门诊最常见的疾病之一。75%的女性一生之中会一次或多次患外阴阴道念珠菌病，该疾病以瘙痒和异常分泌物增多为特点，且易复发，极大困扰女性的生活和工作，消除病因和合理的抗真菌治疗是该病治疗的关键所在[1]。益康唑是世界卫生组织（WHO）和国际性病控制联盟（IUSTI）最新指南推荐的一种抗真菌药物[2]，制霉菌素是我国现行指南推荐的抗真菌药物之一[3]，复方制剂硝呋太尔制霉素阴道软胶囊是国内临床常用药物之一。本研究旨在比较这两种药物的临床疗效和安全性，为临床应用提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为多中心、随机、开放性、阳性药物平行对照研究，选取2017年2月～2018年4月4家医院妇科门诊确诊外阴阴道念珠菌病患者480例作为研究对象。其中单纯感染者240例，采用随机数字表法将其分为两组，硝酸益康唑阴道膨胀栓组120例，硝呋太尔制霉素阴道胶囊组120例；混合感染者240例，采用随机数字表法将其分为两组，硝酸益康唑阴道膨胀栓组120例，硝呋太尔制霉素阴道胶囊组120例。

1.1.1 入选标准

（1）年龄18-65岁；（2）阴道分泌物检查阳性且念珠菌培养阳性；（3）临床表现：外阴阴道瘙痒、烧灼感、刺激感、外阴红斑、水肿、表皮脱落、阴道红肿。（4）用药期间禁止性生活、不行阴道内冲洗；（5）试验期间处于非生理期；（6）患者在充分了解试验内容后签署知情同意书，能遵守治疗方案并按时随访。

1.1.2 排除标准

（1）对试验药物过敏；（2）非念珠菌引起的外阴阴道感染、未混合感染念珠菌者；（3）由糖尿病、白塞综合征、外阴白色病变等所引起的外阴瘙痒、疼痛及盆腔炎症所致的外阴、阴道炎患者；（4）因宫颈癌即将接受手术或其他治疗；（5）在随机分组前7d内曾接受过全身或局部抗真菌治疗或正在使用其他药物的；（6）妊娠期、哺乳期和月经期妇女；（7）有严重心、肺、肝、肾功能障碍和造血系统等严重疾病或精神病患者；（8）研究者认为不适合入选者，有酗酒和吸毒史（试验前6个月内），在入选本试验前1个月内参加过其他临床试验。

1.2 研究方法

治疗方法：硝酸益康唑组：单纯念珠菌感染者采用硝酸益康唑阴道膨胀栓治疗，晚上睡前置入阴道内深部，每晚1枚，3天为1疗程；混合感染者采用硝酸益康唑阴道膨胀栓联合甲硝维参阴道膨胀栓治疗，每晚睡前使用甲硝维参阴道膨胀栓1枚置于阴道深处，次日清晨取出，2 h～4 h后使用硝酸益康唑阴道膨胀栓1枚，3天为1疗程。硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊组：无论单纯或混合感染均采用硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊治疗，晚上睡前置入阴道内深部，每晚1枚，6天为1疗程。

治疗药物：硝酸益康唑阴道膨胀栓（哈尔滨欧替药业生产），含硝酸益康唑150 mg；甲硝维参阴道膨胀栓（哈尔滨欧替药业生产），含甲硝唑500 mg、人参茎叶总皂苷25 mg、维生素E40 mg；硝呋太尔制霉菌素阴道软胶囊（四川抗菌素工业研究所提供），每枚含硝呋太尔500 mg，制霉菌素200 kU。

试验期间禁用其他抗菌素药物及阴道用药。用药期间避免性生活，禁用含酒精饮料。随访：于停药后1 d及停药后第一个生理期结束后第7 d随访。

1.3 观察指标

（1）记录患者年龄、病史、既往治疗和伴随治疗情况等一般资料。（2）对治疗前后外阴阴道的临床症状和体征进行评分，包括①外阴阴道瘙痒评分、②白带评分、③外阴阴道检查情况评分。（3）对阴道分泌物进行10%KOH检查、念珠菌培养、阴道滴虫和线索细胞检查；做细菌培养、巴氏涂片检查，如果怀疑病毒感染需行病毒培养。（4）血、尿常规，肝、肾功能，体格检查。

1.4 疗效判定标准

（1）临床疗效：①临床治愈：单项症状和体征入组为1或2分随访应降至0分，入组为3分时至少应降至1分；②临床无效：未达到上述标准者。以临床治愈患者占总患者比例计算停药1 d的临床有效率。（2）真菌学疗效：①真菌清除：随访10%KOH菌检查和念珠菌培养均为阴性认为微生物检查（-）；②真菌未清除：随访单纯10%KOH处理阳性和（或）单纯念珠菌培养阳性为微生物检查（+）。计算停药1d真菌转阴率。（3）综合疗效：①痊愈：单项症状和体征入组为1或2分随访应降至0分，入组为3分时至少应降至1分，随访10%KOH检查和念珠菌培养均为阴性；②无效：未达到上述标准者。计算停药1 d的痊愈率。（4）复发率：计算停药后第一个生理期结束后第7 d复发患者所占比例。

1.5 安全性评价

观察用药前后血压、脉搏等生命体征的变化；全身性药物不良反应：过敏反应；局部药物不良反应，阴道局部烧灼感，阴道干燥等；用药前后血、尿常规、肝肾功能的变化。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以例数（n）、百分数（%）表示，采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线

单纯念珠菌感染患者两组患者病例一般临床资料、治疗前病情轻重的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。混合感染患者两组患者病例一般临床资料、治疗前病情轻重的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 单纯念珠菌感染患者两组基线水平比较

表2 混合念珠菌感染患者两组基线水平比较

2.2 治疗后临床症状和体征评分比较

停药后1d和停药后第一个生理期结束后第7d的临床症状和体征评分比较显示，单纯念珠菌感染患者和混合念珠菌感染患者的对照组与治疗组白带评分、阴道情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但单纯或混合感染念珠菌患者的治疗组瘙痒评分均更低，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3、表4。

表3 单纯念珠菌感染患者两组临床症状和体征评分比较

表4 混合念珠菌感染患者两组临床症状和体征评分比较

2.3 疗效指标比较

停药后1 d，单纯念珠菌感染患者治疗组临床有效率、真菌转阴率、综合疗效痊愈率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第一个生理期结束后第7 d随访中，治疗组复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。停药后1 d，混合念珠菌感染患者两组临床有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组真菌转阴率、综合疗效痊愈率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第一个生理期结束后第7 d随访中，治疗组复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表5 单纯念珠菌感染患者两组疗效指标比较

表6 混合念珠菌感染患者两组疗效指标比较

2.4 不良反应

治疗前后，治疗组和对照组的血压、脉搏等生命体征均未见有临床意义的异常变化。四组组患者在试验期间均未发生严重药物不良反应。单纯念珠菌感染患者治疗组2例发生外阴瘙痒，轻微疼痛，对照组4例发生外阴瘙痒、轻微疼痛；混合念珠菌感染患者治疗组3例发生外阴瘙痒，轻微疼痛，对照组4例发生外阴瘙痒、轻微疼痛。所有不良反应均未对治疗依从性造成影响，两组发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

外阴阴道念珠菌病（VVC）俗称霉菌性阴道炎，是育龄妇女常见的妇科疾病，患者多因外阴阴道奇痒严重影响正常生活工作而就诊，此外，临床症状还可表现为“豆腐渣样”白带异常，外阴红斑、 水肿、 表皮脱落、 阴道红肿等。对于外阴阴道念珠菌病的治疗，主要依靠病因的消除和合理的抗真菌治疗，因此选择合适的抗真菌药物和剂型十分关键，直接关系到念珠菌病原体的清除和症状改善情况[4]。近年来，国内外研究显示，制霉素作为VVC的传统抗真菌治疗药物的效果不及唑类药物[5]，益康唑作为唑类药物的代表被纳入WHO念珠菌病的指南推荐药物。益康唑阴道制剂近年来逐渐被应用国内VVC临床治疗，但关于其临床疗效的研究少见。另外，VVC是一种顽固性的阴道炎，其复发率高于其他类型的阴道炎，研究显示，40%～50%VVC既往病史的女性会再次患病[6]，传统剂型的缺陷日渐凸显：易漏液导致药物浓度不足或分布不均、药物接触面积不足、使用不方便导致依从性较差等[7]。为解决这些问题，一些新剂型应运而生，其中阴道膨胀栓在欧洲已得到广泛使用，较于传统剂型膨胀栓吸水后膨胀，与阴道接触面积更大；存在药物吸收-释放过程，作用时间更长；与阴道壁粘合药物无法外泄，因此白日可用，使用方便；具有强吸附力的棉条能清洁阴道。

本研究对硝酸益康唑阴道膨胀栓和硝呋太尔制霉素阴道胶囊的疗效进行比较发现，前者的瘙痒控制效果明显优于后者，极大解决了患者生活工作不便的烦恼；综合多项指标的考量，使用硝酸益康唑阴道膨胀栓治疗的患者的临床有效率、真菌清除率和痊愈率都显著高于硝呋太尔制霉素素胶囊，一个生理周期后的随访显示，其复发率也更低。可见，硝酸益康唑作为国际指南推荐的换代药物表现出了疗效的显著优势，优于传统的制霉素制剂，值得在临床广泛推广。