17β-雌二醇制备

刘卫朝，胡 斌

（亚宝药业股份有限公司，山西 运城 044602）

雌激素类药物主要用于治疗女性性功能疾病、骨质疏松、更年期综合症，17β-雌二醇作为天然存在的雌激素[1]，含量最多，活性也最强。由卵巢内卵泡的颗粒细胞分泌[2]。其靶器官为子宫、阴道、输卵管和垂体[3]。是一种为经皮肤吸收的雌激素治疗剂。

目前主流的合成雌二醇的方法是以雌酚酮经硼氢化钠或硼氢化钾还原制备雌二醇，由于C18-CH3空间位阻的影响，因此产物中生成很少的17α-雌二醇，可制备出纯度较高的17β-雌二醇，我们采用Design-expert 软件对17β-雌二醇的制备条件进行筛选，选择出最优的制备工艺参数。

1 实验部分

雌二醇检测方法采用《美国药典》39，所用雌酚酮由浙江仙居君业药业股份有限公司提供，其他所用试剂均为市售分析级。

采用Design-expert 软件以硼氢化钾加入量、反应时间、反应温度、结晶时间为关键参数，以收率和纯度为评价指标，设计的实验方案和实验结果见表1。

2 实验评价

根据Design-expert 软件分析显示，评价指标收率和纯度的Model 均显著，Lack of fit 均不显著，表明该实验参数条件选择（投料比、反应时间、反应温度、结晶时间）可以真实有效的反应实验情况。

表1 实验方案和结果

评价指标收率和纯度的参差正态分布图均在一条直线上。

评价指标收率和纯度的 Residuals vs.Predicted 图分布无规律。

评价指标收率和纯度的Predicted vs.Actual图大致呈现在一条直线上。

实验评价结果表明：该实验参数条件选择可以真实有效的反应实验情况。

3 实验分析

对评价指标收率的单因素分析结果显示，投料比和反应温度对收率影响较大，反应温度与结晶时间对收率影响较小。

对评价指标收率各因素的交互作用分析结果显示：投料比与反应温度存在交互作用，与反应时间、结晶时间不存在交互作用，反应温度与结晶时间存在交互作用，与反应温度不存在交互作用。

对评价指标纯度的单因素分析结果显示，投料比、反应时间和反应温度对纯度影响较大，结晶时间对收率影响较小。

对评价指标纯度各因素的交互作用分析结果显示：投料比与反应温度、反应时间存在交互作用，与结晶时间不存在交互作用。反应温度与反应时间存在交互作用，与结晶时间不存在交互作用。

4 结论

通过Design-expert 软件分析出最优的工艺条件为：硼氢化钾加入量为1.38 当量，反应温度为42℃，反应时间为3h，结晶时间为3h。