依维莫司初治罕见晚期血管肉瘤的临床疗效及安全性分析

李智勇， 张秀萍， 张世龙， 许建芳， 王志明,4， 周宇红

1. 复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科，厦门 361015 2. 复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032 3. 复旦大学附属中山医院厦门医院病理科，厦门 361015 4. 复旦大学附属中山医院肿瘤内科, 上海 200032

血管肉瘤是一种来源于血管内皮细胞或淋巴管内皮细胞的罕见恶性肿瘤，发病率不足软组织肉瘤的1%。血管肉瘤可发生在各个部位，其中以头面部皮肤最常见，约占60%[1]。目前，临床上血管肉瘤的主要治疗方法是手术、术后放疗和化疗，但血管肉瘤多具有高度侵袭性，复发率高，手术及放化疗均难以改变其预后[2-5]。

由于血管肉瘤罕见，目前鲜有针对血管肉瘤的药物治疗临床研究，缺乏化疗或靶向治疗标准方案。近年来，随着对软组织肉瘤分子病理生理学的深入了解，作用于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的抑制剂不断被研发[6]。其中，依维莫司是第1代 mTOR抑制剂。依维莫司是一种丝-苏氨酸蛋白激酶抑制剂，作用于mTOR信号通路[7]。临床报道[8-9]显示，包含血管肉瘤在内的软组织肉瘤患者能从依维莫司治疗中获益，但目前相关病例数很少且临床随访数据不完整。因此，本研究采用依维莫司治疗晚期血管肉瘤患者，观察其临床疗效及不良反应，为后续研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年11月至2018年9月本中心收治5例晚期血管肉瘤患者，男性3例、女性2例，年龄37～85岁，中位年龄61岁。患者一般情况可，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状况(performance status, PS)评分1～3分。1例原发部位为脾脏，转移灶为肝脏；4例原发部位为头面部，均局部进展，无远处转移。经病理证实，2例为上皮样血管肉瘤，3例为血管肉瘤。患者的一般资料见表1。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

表1 患者予依维莫司治疗前的基线资料

PS：体力状况

1.2 依维莫司应用方法 根据患者的年龄及体力状态，起始按5 mg/d或10 mg/d给予依维莫司每日1次口服，治疗过程中根据患者不良反应及耐受情况调整剂量。患者疾病进展或因严重不良反应而不能耐受则停药。

1.3 临床疗效评价 从接受依维莫司治疗起，记录药物起效(或症状缓解)时间。疗效评估参考RECIST 1.1，分为：完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病进展(disease progression, PD)。头面部血管肉瘤因肉眼观察直观、方便，可治疗前后拍照对比，肿物消退和临床症状好转，判断为PR；若肿物明显增大伴症状加重，判断为PD。统计疾病无进展生存时间(progression-free survival, PFS)、总生存时间(overall survival,OS)。

2 结 果

2.1 临床疗效 结果(表2)显示：5例患者中，4例获得PR，1例治疗2周后PD。4例获得PR的患者中，2例因肿瘤累及眼眶且范围大，无法手术或放疗；1例手术及术后辅助放化疗后(化疗采用紫杉醇方案)，停药6个月后局部复发，不适宜再手术；1例原发灶脾切除术及肝转移灶介入术后3个月PD，未化疗或口服靶向药物治疗。

4例获得PR的患者均为未经全身姑息治疗的晚期患者，依维莫司起效时间快(1～5 d)，疗效维持时间较长。其中，1例患者表现为左眼眶皮肤肿胀紧绷、无法睁眼，口服依维莫司后第2天即能睁眼视物。2例患者分别获得12、6个月PFS；另2例患者至研究截止时分别已维持疗效3、7个月。

1例依维莫司无效患者为高龄，体力状态差(PS评分3分)，接受4次手术后复发，病程长达3年。患者接受依维莫司治疗前已口服抗血管分子靶向药物阿帕替尼7个月，口服依维莫司5 mg/d，2周后眼眶部肿瘤增大伴破溃、渗血，判断为PD。

2.2 依维莫司治疗相关不良反应 结果(表2)显示：治疗过程中，5例患者空腹血糖、总胆固醇和三酰甘油水平无明显变化，甲状腺功能无异常；除口腔溃疡外，无其他明显不良反应。其中，3例出现1级口腔溃疡，对症处理后相关症状缓解。2例出现2级口腔溃疡，其中1例将依维莫司剂量由10 mg/d减至5 mg/d后，口腔溃疡减轻至1级；另1例依维莫司(5 mg/d)治疗2周后，出现2级口腔溃疡，同时病情进展，停药。

表2 依维莫司治疗疗效及不良反应

PFS: 疾病无进展生存时间; OS: 总生存时间; PR: 部分缓解; PD: 疾病进展

3 讨 论

血管肉瘤是一种罕见的高侵袭性软组织肉瘤，易局部进展或转移，患者预后差[10]。血管肉瘤常见的治疗方法主要为以手术切除、放疗和化疗为主的综合治疗，然而，针对晚期血管肉瘤的大多数治疗方法(如紫杉醇或阿霉素化疗)引起的不良反应较大、药物费用高(如贝伐珠单抗)、有效维持时间短。临床研究[8]显示，靶向药物治疗软组织肉瘤有较大的潜在价值，如依维莫司(一种mTOR抑制剂)。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，参与基因转录、蛋白质合成、细胞凋亡等[11]；mTOR异常表达可通过改变蛋白合成、异常调节细胞周期及抑制细胞凋亡等途径促进肿瘤的发生、发展[12]。通过阻断mTOR信号转导通路能有效阻滞和预防肿瘤细胞转移和进展[13-15]。因此，抑制这一信号转导通路是目前治疗晚期血管肉瘤有效的策略之一[16]。

依维莫司是雷帕霉素衍生物，可通过抑制mTOR影响PI3K/Akt/mTOR信号通路阻滞S6K1和4E-BP1，从而起到对肿瘤生长、营养代谢和血管生成的三重抑制作用[17]。体外实验[18]显示，人皮肤血管肉瘤细胞系ASM和ISO-HAS均表达血管内皮生长因子(VEGF)，且VEGF表达高于人皮肤微血管内皮细胞HuDMECs(P=0.029)；依维莫司可使ASM和ISO-HAS细胞存活数减少20%(P<0.001)，该作用大于贝伐珠单抗和阿西替尼。Yoo等[8]开展了一项多中心2期临床研究，发现在采用依维莫司(10 mg/d)治疗的41例晚期骨和软组织肉瘤患者中，11例(26.8%)获得16周PFS(PR 1例、SD 10例)，其中3例晚期血管肉瘤患者中2例获得PR(66.7%)，说明依维莫司(10 mg/d)时的疗效较好，且药物不良反应可耐受、可控制。

依维莫司应用于血管肉瘤的报道很少，在PubMed中仅找到4篇[8, 19,20-21]，其中1篇为本中心的2例病例报道[19]、1篇为肝移植术后肝脏血管肉瘤转移病例报道[20]，4篇均仅纳入2例患者。中国全文期刊数据库(CNKI)未见相关报道。本中心2013年11月收治2例晚期血管肉瘤患者，当时因患者不愿接受化疗或贝伐珠单抗等治疗，尝试给予依维莫司口服治疗，2例均获得PR(PFS时间分别为6、12个月)，于2017年对其进行了报道[19]。随后，本中心又收治3例晚期患者。结合患者的年龄、体质量、PS等，给予依维莫司5～10 mg/d(文献[22]推荐剂量)。结果发现依维莫司起效较快，4例患者用药1～5 d即可获得症状(疼痛或肿胀)缓解。然而，Campone等[21]发现，依维莫司(30 mg/周)联合紫杉醇对乳腺癌患者有较好的疗效，但对2例紫杉烷类化疗失败的血管肉瘤患者无效。本组5例患者中，1例治疗无效的患者口服阿帕替尼已达7个月，即也是在一线姑息治疗失败后应用依维莫司无效。

依维莫司常见的不良反应包括高血糖、口腔黏膜炎和乏力，多可以控制和耐受。本组病例中，患者主要不良反应为口腔黏膜炎(1～2级)，经降低剂量或对症治疗后缓解。5例患者在治疗期间空腹血糖、总胆固醇和三酰甘油水平变化不明显，也未出现间质性肺炎或甲状腺功能异常。

综上所述，本研究观察了5例依维莫司在血管肉瘤姑息一线(4例)和二线(1例)中的治疗效果，其中姑息一线治疗疗效较好，因此有必要进一步探索依维莫司在晚期血管肉瘤患者中的治疗价值。此外，本组1例PFS未达12个月的患者肝转移病灶免疫组化结果显示4E-BP1、p70S6K阳性。多项研究[23-25]提示，PTEN缺失、PIK3CA 突变、p70S6K阳性和4E-BP1阳性等生物标志物改变可预测肿瘤对mTOR抑制剂的反应性较好。这些标志物是否能用以预测和指导血管肉瘤的个体化治疗，值得进一步探索和验证。