BoNT-A联合文拉法辛治疗慢性偏头痛共病焦虑抑郁的疗效分析*

李 蒙 任占秀 郝家涛 李宝荣 赵 远 何 秋△

（1辽宁省人民医院神经内科，沈阳110016；2大连医科大学研究生院，大连116000；3复旦大学附属中山医院全科，上海200032；4西安交通大学医学部，西安710000）

偏头痛是临床中最常见的原发性头痛之一，男女比例约为1:3，发病率可达12%[1]。对病人影响最大的类型为慢性偏头痛(chronic migraine,CM)，约占全部偏头痛病人的20%，在成年人中的发病率为2%[2]。根据ICHD-III定义，CM是头痛每月发作大于等于15天，持续3个月以上，且典型偏头痛发作超过8天[3]。偏头痛病人伴发焦虑和抑郁的概率分别为51%～58%和41%～47%，在CM中可能更高[4]。研究认为CM与焦虑和抑郁互为因果，焦虑抑郁可导致头痛慢性化，头痛慢性化又可加重焦虑抑郁[4,5]。所以在治疗CM过程中一定要重视对病人焦虑抑郁状态的诊治，否则很可能导致治疗失败。然而在偏头痛预防治疗中，我们常用的氟桂利嗪、托吡酯与普萘洛尔等药物却有导致或加重抑郁的可能[4,5]。这使我们迫切地要为CM共病并焦虑抑郁的病人寻找一个新的个性化治疗方案。

近年A型肉毒毒素(Botulinum Toxin type-A,BoNT-A)注射已被PREEMPT研究证实对CM预防有效且安全，并且已先后被美国及意大利等多个国家批准[6～9]。同时有报道称BoNT-A注射治疗有改善病人焦虑抑郁状态的可能[10,11]。在2016年偏头痛药物预防指南中，新加入文拉法辛，作为一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，常被用来治疗情感障碍[12,13]。目前BoNT-A治疗CM尚未写入我国偏头痛预防指南，我们结合既往对偏头痛共病前期的研究，设计了本实验[14]。本文主要探究BoNT-A注射联合文拉法辛口服对共病病人在头痛预防，提高生活质量及改善焦虑抑郁状态方面的作用，并与他们分别单独使用进行对比分析，为更好地控制和管理CM共病焦虑抑郁状态的病人提供依据。

方 法

1.一般资料

这是一项前瞻、随机、对照单中心的初步研究，经辽宁省人民医院伦理委员会同意且病人知情同意下，于2016年10月至2018年4月之间收集门诊及住院病人信息。根据ICHD-III beta的定义，CM病人的诊断依据：①未治疗或未成功治疗，每次头痛发作持续4～72 h；②头痛至少具备以下特征中的2项：a.单侧性；b.搏动性；c.中或重度疼痛；d.常规体力活动会加重头痛或头痛导致病人回避常规体力活动；③发作期间至少1项以下表现：a.恶心和（或）呕吐；b.畏光和畏声；④头痛每月发作大于等于15天，持续3个月以上，且符合①～③的典型偏头痛发作超过8天。确定慢性偏头痛共病焦虑抑郁病人的纳入和排除标准。

纳入标准：①年龄处于18～80岁；②符合上述CM诊断标准；③中国常模焦虑自评量表(self-rating anxiety scale, SAS)评分≥50分或（和）中国常模抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS）评分≥53分[15,16]；④开始接受治疗前1月内无偏头痛药物滥用史；⑤无BoNT-A注射及文拉法辛口服的禁忌症；⑥可正常交流且完成自评量表；⑦无其他严重伴随疾病；⑧愿意参加本次研究。

排除标准：①年龄小于18或大于80岁；②存在紧张型头痛、发作性偏头痛和继发性头痛等其他头痛的病人；③存在其他精神疾病的病人，如不稳定的周期性心境障碍，双相性精神障碍或自杀意念等；④治疗前存在药物滥用性头痛的病人；⑤有BoNT-A注射及文拉法辛使用禁忌；⑥在研究期间，头痛急性期治疗每月超过10天；⑦不能正常交流或完成自评量表；⑧有严重伴随疾病；⑨不愿参加本研究。

2.分组

所有参与研究的受试者按照入组的先后顺序给予1到N编号，能被3整除的为A组、余1的为B组、余2的为C组。A组给予75 mg文拉法辛每日1次，连续口服3月预防治疗。根据PREEMPT研究方案，给予B组受试者155单位BoNT-A 31个固定点注射及相应痛点注射（最大总剂量195单位），一次注射后3月内禁止重复注射[7,17]。C组给予BoNT-A注射联合文拉法辛治疗，剂量用法同前。

3.数据收集

收集受试者治疗前基线及治疗12周时的数据，如年龄、性别、初发年龄、病程、有关病人头痛背景和家族史特征的信息。宣教病人记录头痛日记，包括头痛严重程度，发作频率，持续时间，当时正在做什么以及伴随的症状，发作时需使用镇痛剂或曲坦类药物的次数。

头痛程度采用VAS评分、每月头痛天数(Days/m)及每月头痛发作期治疗次数(Times/m)来描述病人头痛的特征。

采用头痛影响测定-6 (headache impact test-6,HIT-6)及偏头痛残疾程度评估问卷(the migraine disability assessment questionnaire, MIDAS)量表评估慢性偏头痛对病人生活造成的影响[14]。每个HIT-6问题的得分为从未（6分），很少（8分），有时（10分），经常（11分）或总是（13分），总分是36～78分（≥60为严重影响，56～59 为较大影响，50～55 为一定影响，≤49为几乎没有影响）。 MIDAS得分通过计算过去3个月中与所有头痛相关的五个问题。每一个的得分（天数）与头痛有关的残疾评分相加得到：I级很少或没有残疾（得分0～5），II级轻度残疾(6～10)，III级中度残疾(11～20)，IV级重度残疾(≥21)。

采用SAS和SDS量表来评定受试者心理状态[15,16]。SAS是一个20项自我评价的衡量焦虑的量表。 每个问题的评分都是1到4分（很少，有时，经常和总是），其中5、9、13、17、19题为反序记分。先计算总粗分在20到80之间，再将总粗分乘以1.25等于标准分数，采用中国常模评定焦虑程度。小于50分为无焦虑状态、大于等于50分且小于60分为轻度焦虑状态，大于等于60分且小于70分为中度焦虑状态，大于等于70分为重度焦虑状态。SDS同样有20项，用来评价抑郁状态的轻重程度。记分方式大致与SAS相同，其2、5、6、11、12、14、16、17、18、20题为反序记分。小于53分为无抑郁状态、大于等于53分且小于63分为轻度抑郁状态，大于等于63分且小于73分为中度抑郁状态，大于等于73分为重度抑郁状态。

4.统计分析

采用SPSS 22.0版对数据进行统计分析。计数资料采用百分率（%）表示，计量资料采用均数±标准差()表示。计数资料在三组间比较差异性时采用X2检验，计量资料需符合正态分布及方差齐性检验。各组计量资料对比时需正态分布和方差齐性同时满足，对比采用配对样本t检验或独立样本t检验比较。偏态分布的资料则应采用Mann-Whitney U或非参检验。结果被接受为95%的可信区间，表示为P˂0.05存在显著统计学差异。

结 果

1.一般资料

实验观察75例病人分别在治疗前和治疗12周时其头痛及心理状态。观察过程中A组3例和B组1例病人因短期口服其他药物或停药退出实验，最终收集到完整数据71例。年龄分布在25～72岁之间，平均年龄44.8±9.5岁，发病年龄多集中于30～59岁，所占比例为87.32% (62/71)。71例病人中，男性18例 (25.35%)，女性53例 (74.65%)；单身病人17例 (23.94%)，已婚54例 (76.06%)；无业人数28例 (39.45%)；有身体疲劳42例 (59.15%)。

对三组病人资料进行齐性差异检验：男性分别为A组7名(32%)、 B组5名(21%)和C组6名(24%)，卡方齐性检验为P=0.681；年龄分别为A组 41.8±8.8、B 组 44.7±10.2和 C 组 47.7±9.3，方差齐性检验P=0.714；VAS评分、每月头痛天数、每月头痛发作治疗次数、HIT-6、MIDAS、SAS及SDS量表方差齐性检验见表1，均显示三组病人治疗前资料未见明显差异(P＞0.05)。

三组病人中出现不良反应情况：A组3例服药后出现眩晕，2例恶心，2例嗜睡；B组5例病人出现眼睑下垂，4例面部僵硬；C组4例病人出现眼睑下垂，2例面部僵硬，2例眩晕，1例颈部疼痛。所有出现副反应的病人均在治疗第12周复诊时好转。

2.治疗后病人头痛特征、头痛对病人生活影响及心理状态情况

收集三组病人分别按上述治疗方案治疗12周后的数据，按不同量表分别整理成表（见表1）。整理治疗后上述量表分值改善量（△）的平均数，并分别在每两组间进行比较（见表2）。

头痛特征改善方面：VAS与治疗前相比，A组治疗后评分有下降趋势但下降无明显统计学意义(P＞0.05)，而B组与C组治疗后评分显著降低(P˂0.05)。A、B、C三组的VAS改善量平均值分别为1.09、2.42、3.80，可见C组的改善情况大于A、B两组之和，同时B组较A组下降明显(P˂0.05)，C组改善量明显优于A组及B组(P˂0.05)。在每月头痛天数及每月头痛发作治疗次数方面，可见A、B、C三组较治疗前都显著降低(P˂0.05)，改善量平均值同样显示出C组大于A、B两组之和的结果，C组改善明显优于A组及B组(P˂0.05)，然而A组与B组改善情况无明显统计学意义(P＞0.05)。说明在头痛特征方面，C组联合治疗疗效明显优于单一治疗，甚至可能优于其疗效总和。

头痛对病人生活影响情况方面：HIT-6评分显示，A、B、C三组较治疗前显著降低(P˂0.05)，其改善量平均值分别为3.55、7.04、10.48。MIDAS评分方面，A组无明显下降(P＞0.05)，B组与C组较治疗前显著降低(P˂0.05)，改善量平均值也可看出C组明显高于A、B两组之和。病人生活影响情况的改善中，B组较A组下降明显(P˂0.05)，C组改善明显优于A组及B组(P˂0.05)。

病人心理状态方面显示：在SAS方面，可见三组病人治疗后焦虑状态都得到了显著改善(P˂0.05)，且改善情况显示C组明显优于A、B两组(P˂0.05)。SDS方面，A、B、C三组依然较治疗前显著降低(P˂0.05)，C组的改善平均值依然明显高于A、B两组(P˂0.05)。但是可以看出A组与B组在焦虑抑郁状态改善上没有明显差异(P＞0.05)。

由上可见，经治疗三组病人的头痛特征、头痛对病人生活影响及心理状态都有不同程度的改善，但C组联合治疗的效果最为显著，甚至在VAS评分、每月头痛天数、每月头痛发作治疗次数及头痛对病人生活影响方面显示出了“1 + 1＞2”的趋势。头痛特征及头痛对生活影响方面A组的文拉法辛效果可能稍差，有时甚至无明显改善。焦虑抑郁状态方面可以看出，B组单用BoNT-A注射治疗可明显改善病人焦虑抑郁且疗效基本与文拉法辛相同。

表1 各组病人治疗前的组间差异性及与治疗后改善情况的比较(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

表1 各组病人治疗前的组间差异性及与治疗后改善情况的比较(D)Table 1 Differences among groups before treatment, and improvement after treatment in each group of patients (D)

*P˂0.05，与治疗前相比，compared with before therapy；P值表示三组病人治疗前每种量表数据的方差齐性检验，P value shows homogeneity test of variance for each scale data before treatment in all three groups of patients.

A组(n=22)A group B组(n=24)B group治疗后After therapy C组(n=25)C group P值P value治疗前Before therapy治疗后After therapy治疗前Before therapy治疗后After therapy治疗前Before therapy VAS 8.1±1.3 7.0±2.0 8.2±1.2 5.7±2.3* 8.6±0.9 4.8±2.7*＞0.05 Days/m 19.8±2.8 17.0±4.2* 19.0±2.5 14.0±4.6* 20.9±3.1 10.8±6.6*＞0.05 Times/m 8.0±3.5 6.6±3.2* 7.8±2.8 5.5±2.3* 8.1±3.0 4.2±2.8*＞0.05 HIT-6 63.0±4.7 59.5±5.8* 65.8±4.1 58.8±5.8* 65.0±4.5 54.6±6.4*＞0.05 MIDAS 17.5±4.8 16.6±4.8 17.0±4.9 12.8±4.8* 17.3±5.4 10.0±4.2*＞0.05 SAS 59.8±11.4 53.9±10.1* 62.6±10.8 57.1±10.9* 60.7±10.5 51.3±8.8*＞0.05 SDS 60.2±9.8 52.3±9.7* 58.5±8.7 53.0±8.4* 62.6±10.8 50.1±7.1*＞0.05

表2 三组病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

表2 三组病人各量表改善量平均值(D)Table 2 The improvement average of each scale in three groups of patients (D)

*P˂0.05，**P˂0.01；P1为A组与B组比较；P2为B组与C组比较；P3为A组与C组比较。P1 is the comparison between A group and B group; P2 is the comparison between B group and C group; P3 is the comparison between A group and C group.

A组(n=22)A group B组(n=24)B group C组(n=25)C group P1 P2 P3 ΔVAS 1.0±1.7 2.4±2.3 3.8±2.4 0.035* 0.049* 0.000**ΔDays/m 2.7±2.7 5.0±5.1 10.0±5.8 0.067 0.002** 0.000**ΔTimes/m 1.4±1.7 2.2±2.0 3.8±2.1 0.142 0.009** 0.000**ΔHIT-6 3.5±3.2 7.0±6.1 10.4±4.6 0.022* 0.031* 0.000**ΔMIDAS 0.9±2.0 4.1±4.4 7.2±4.2 0.003* 0.015* 0.000**ΔSAS 5.9±5.5 5.4±6.3 9.3±5.5 0.780 0.027* 0.043*ΔSDS 7.9±4.7 6.5±7.0 12.4±7.4 0.423 0.006** 0.020*

讨 论

慢性偏头痛共病焦虑抑郁的发病率较高，治疗具有挑战性。由于缺乏高水平的随机对照实验，因此慢性偏头痛共病焦虑抑郁的预防性治疗尚缺乏统一的治疗策略[18]。其治疗方案只能根据医生经验来选择，或者选用三环类抗抑郁药和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SARIs)这类兼顾治疗情绪障碍的药物来治疗。根据目前相关文献报道[4,19]，偏头痛与焦虑抑郁共病可能的病因和机制有：①长期反复头痛可能为一种负性刺激，迁延不愈容易造成心理压力；②遗传作用，有学者认为二者可能是同一基因的不同表型；③环境、内分泌以及精神因素可能为二者的共同诱发因素；④5-羟色胺等神经递质紊乱；⑤焦虑抑郁增加神经中枢敏化。在上述机制共同作用下偏头痛与焦虑抑郁互为因果，呈双向关系，即偏头痛可诱发加重焦虑抑郁，焦虑抑郁也可诱发加重偏头痛。

我国最新偏头痛治疗指南中，阿米替林与文拉法辛共同被推荐为偏头痛预防用药，两者疗效类似[13]。本研究中A组病人单用文拉法辛预防治疗，发现病人头痛与情绪障碍都有不同程度的缓解，但其中VAS及MIDAS评分未见显著改善。这可能说明文拉法辛可以改善病人头痛状况，但作用有限。近期Cochrane协作网发表的一篇关于SARIs防治偏头痛效果的系统评价中报道，SARIs用来预防偏头痛发作的证据不足，说明单纯使用文拉法辛预防偏头痛发作的效果较差[20]。而文拉法辛作为一个明确的双通道抗焦虑抑郁药物，在本组病人中明显改善了焦虑抑郁状态，此过程中可能因为CM与焦虑抑郁的关系为双向性，从而间接缓解头痛症状。这些可能是本实验中A组文拉法辛在改善头痛方面的疗效弱于B组BoNT-A的原因。

自2010年起美国FDA批准BoNT-A用于偏头痛预防治疗后，陆续有多篇文章报道其疗效显著且安全性高，但我国最新偏头痛治疗指南尚未推荐BoNT-A注射作为预防偏头痛发作的手段[9,13]。近期有文献报道，偏头痛共病焦虑抑郁病人在接受BoNT-A预防头痛治疗后，焦虑抑郁也可能随之改善[21]。本实验中B组病人在单用BoNT-A注射预防慢性偏头痛发作后，病人头痛特征、头痛对生活影响及焦虑抑郁状态均有所改善，实验结果与上述报道一致。BoNT-A治疗慢性偏头痛的机制可能是抑制外周神经元炎性递质的释放，直接抑制外周敏化，进而抑制中枢神经系统炎性递质释放，间接抑制中枢敏化，同时增强中枢神经系统内生阿片类受体和GABA-A受体的活性，直接抑制中枢敏化，从而减轻病人疼痛[21,22]。CM可以加重病人焦虑抑郁，其明显改善后又可直接缓解焦虑抑郁[19]。BoNTA注射治疗后可增强中枢神经系统内生阿片类和GABA-A等受体的活性，间接调节了脑内焦虑抑郁相关的神经递质紊乱，故间接改善病人的焦虑抑郁[19,23]。

本实验C组给予BoNT-A注射联合文拉法辛预防偏头痛治疗，可以看到病人的头痛特征、头痛对生活影响及焦虑抑郁状态都得到了显著的改善，且缓解改善的程度明显高于A与B两组，特别是在VAS评分、每月头痛天数、每月头痛发作治疗次数及头痛对病人生活影响方面显示出了“1 + 1＞2”的疗效，说明联合预防偏头痛治疗效果更优。BoNTA注射及口服文拉法辛都可改善偏头痛及焦虑抑郁。BoNT-A注射侧重于偏头痛预防性治疗也可改善焦虑抑郁；文拉法辛则侧重于改善焦虑抑郁状态，也可缓解偏头痛症状但效果稍差。两者合用时，可以同时减弱消除因果及双向关系，故病情可以得到显著改善。同时在联合治疗中，文拉法辛还可能延长BoNT-A的作用时间，从而避免短期内BoNT-A的重复注射；而BoNT-A的注射可能会减少文拉法辛的口服剂量，从而减少其副反应的发生。总之联合用药可能使其疗效最大化，副作用最小化。

综上所述，BoNT-A注射治疗CM共病焦虑抑郁安全有效，不但可缓解慢性偏头痛症状，还可显著缓解病人焦虑抑郁状态。共病病人治疗时，因特别注意分别评估偏头痛与焦虑抑郁的情况，优先选择联合治疗，迅速果断有效地解除偏头痛与焦虑抑郁的恶性循环。本研究纳入观查的样本量较少，研究证据等级较低，期待未来能有更加严谨的大样本随机对照实验研究去证实本研究结论和明确偏头痛共病焦虑抑郁的治疗方案。