药物合成结晶技术的研究与应用

倪丹娜 梁观明

摘 要：药物合成结晶技术都是医药行业重点发展和突破的技术项目，如何获得更高纯度的药物合成结晶，提升药物活性是药物合成技术的发展方向。本文简要阐述了药物合成结晶技术的作用，重点就药物合成结晶技术及其控制方法进行深入分析和探讨。

关键词：药物合成；结晶

一般温度下，药物的活性成分通常会以溶剂化物、水合物、盐及共晶等不同固体形态存在。药物的活性成分在不同固态下会对药物的溶解度、稳定性以及生物利用度、溶出速率等等产生较大影响，因此，药物的临床疗效与药物的活性成分的理化性质及剂型密切相关。结晶则是指，在饱和溶液状态下，由较高温度转变成低温状态时，溶质从溶液中析出，以结晶体形态形成的过程。药物合成技术在药物生产过程中发挥着重要作用，在药品反应混合物中及时将杂质除掉，获得相应的纯品，则离不开结晶技术的纯化分离技术。

1 结晶技术中的几个关键名词

晶形（Crystal Shape）是指药物形成的晶体在宏观角度下的空间几何形状。晶型（Crystal Size）是指药物的晶体在微观角度下的粒径尺寸以及它们的三维排列组合。晶态（Crystalling Form）是指药物在生成结晶时的一个动态过程，是从微观晶型到宏观晶形的一个过渡。

2 晶体的生成

总体来说，晶体的生长可以分为远离平衡态和近平衡态条件下的生长机制。药物从分子形态转变为固体形态，需要一个外力，这个外力就是过饱和度。过饱和度可以提高药物在分散系中的饱和度，从而析出晶核，直到最后长成晶体。

2.1 近平衡态条件下的生长机制

通常而言，界面和晶体的生产速度成正比，也就是说界面约粗的话，生长速度就会越来越快，反之，如果界面不再粗糙的话，生长的速度就会逐渐地放缓，比较容易生成表面光滑的晶态。

2.2 远离平衡态条件下的生长机制

高饱和度得到生长体系中，成核对于任何微小的干扰都会十分敏感。分形晶态的前沿，如果往其他方向前沿补充溶质，就会因为溶质的周期性变化及浓度的起伏，引起表面张力的周期性变化，这样就会产生一个将分形晶态生长前沿作为中心并向外径扩散的表面张力波。在小晶体溶质的输送范围以内，因为过饱和度比较小而导致不能成核，但是表面的张力波却可以达到过饱和度较小的区域，也就可以在机械波的扰动下随机产生次级新核。

3 药物合成结晶技术分析

一般而言，晶体的形成主要是由近平衡态条件下的生长机制和远离平衡态条件下的生长机制。在受到过饱和度的外力作用下，将分子形态转化为固体形态，实现药物分散系中的饱和度，最终形成晶体。

3.1 近平衡态条件下的生长机制

非均匀成核和均匀成核是成核的两大主要部分。其中在体系中各个空间点出现晶核的概率是一样的，被称之为均匀成核，但在实际中这种成核较为少见。在相界的表面上，例如：容器壁、原有晶核等外表上成核的，被称之为非均匀成核。相界表面的存在于晶核的比表面有着必然联系，进而也会对晶体的成核有一定影响。通常情况下，界面粗糙度大，相应的生长速度就随之变快，从而极易形成枝晶的晶态；界面粗糙度小，相应的生长速度也就会随之变慢，从而形成的晶态是光滑晶面的。另外，在受到温度梯度、浓度梯度的变化时，界面的稳定性也会受到一定程度的影响。

3.2 远离平衡态条件下的生长机制

任何微小的干扰都将会对高饱和度的生长体系中成核造成影响。在分形晶态的前沿，若在其它方向前沿补充溶质，会受到溶质的周期性变化和浓度的变化产生影响，致使表面张力的周期性变化，从而产生了一个向外径扩散生长前沿为中心的表面张力波，表面张力波可达到过饱和度较小的区域内，在机械波的刺激下随机产生新核，新核在生长过程中形成一个新的沿径向传播的机械扰动源，扰动又刺激了下代新核的产生。这种连续成核形成分形结晶的过程，称为成核限制聚集模式。

4 药物合成结晶的技术控制

在药物合成技术应用过程中，会出现多种因素影响晶体的药效，需要采取技术控制手段对结晶过程进行有效掌控，从而更好的确保结晶溶质的药效。所谓技术控制，就是指通过影响因素分析对结晶过程进行调整和优化，尽最大程度避免不良因素对结晶过程产生的困扰。调整和优化是为了更贴近于近平衡态条件下的均匀成核，提高结晶成核的效率并避免成核限制聚集模式。近年来，随着人们对药物合成结晶的技术控制研究更加深入，其技术控制手段也更加科学、高效，进一步提升了药物合成结晶的效率和質量。

5 新药物合成结晶技术及晶体结构测定技术

传统药物合成结晶技术主要包含了降温法、蒸发法和盐析法等技术，随着相关技术的不断进步，许多新结晶技术也不断涌现。与此同时，人们对药物的理化性质和晶型有了进一步认知，晶体建构测定技术也更加成熟。

5.1 新药物合成结晶技术

1）准乳化结晶技术。准乳化结晶技术是一种先将药物溶液分散，然后在连续的小液滴内发生匀相成核。这种结晶技术为药物制造行业提供了非均匀的成核手段，并取得了理想的应用效果。

2）超临界流体结晶技术。超临界流体结晶技术是一种将超临界药物溶液通过快速膨胀过程或气体抗溶剂过程，加剧溶液饱和度而实现结晶成核的新型技术，取得了广泛应用。除上述两种结晶技术外，还有微重力结晶技术、超重力结晶技术以及四高通量结晶技术等，对于药物质量的提升都起到了重要的促进作用。

5.2 晶体建构测定技术

1）晶体的X射线衍射。由于晶体自身的周期性点阵结构与X射线的波长在相同数量级，由此可以根据X射线通过晶体所产生的衍射现象为基础对晶体结构进行测定。一种是根据衍射的强度测定晶胞分子的分布情况，另一种是根据衍射的方向测定晶胞的形态情况。

2）X射线单晶衍射法。X射线单晶衍射法是一种较为广泛的晶体结构测定方法，主要应用于晶体结构的测定上。X射线单晶衍射法的优势在于能够更加清晰和全面的测定晶体所有质点元中的空间位置，但这种方法对晶体的尺度和结构具有较高的要求。

3）X射线粉末衍射法。X射线粉末衍射法是一种对通过晶体粉末样品分析，来对晶体结构进行测定的方法。

药物结晶工艺水平会直接影响到晶体大小、纯度，以及晶型等重要指标。这些指标也会对药物的安全、疗效及生物利用度产生重要影响。因此，要掌握药物结晶技术及控制和测定方法。目前一些结晶研究尚处于试验阶段，但其理论分析及过程模拟为实现药物结晶过程的优化及应用奠定了基础。通过不断改进工艺和方法，不断提升产品纯度、晶型纯度、粒度均匀分布及堆密度等，增强药物安全及疗效。

参考文献

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[2]张华，刘春霞，赵岩岩.药物结晶技术的研究进展[J].科技风，2014（07）：49.