曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效 及对性激素水平、PCOS发生率的影响

戴 艺，梁珍花

（广西壮族自治区人民医院儿内科，广西 南宁 530021）

女童特发性中枢性性早熟指的是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前启动而导致女孩8岁以前发生内外生殖器迅速发育的内分泌疾病，患者出现第二性征，造成了儿童心理或者社会行为异常[1]。曲普瑞林为合成的促性腺激素释放激素的类似物，可以抑制人体内GnRH分泌减少，降低了体内垂体促性腺集素的释放，造成了性腺发育的延迟，但是该药物在特发性中枢性性早熟患者中治疗效果说法不一[2]。本研究观察了曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟治疗效果，以期为临床提供指导和依据，现汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院治疗的110例特发性中枢性性早熟女童随机分组，每组均为55例。纳入标准：患儿经临床诊断均符合《性早熟诊疗指南（试行）》特发性中枢性性早熟诊断标准，患儿家属自愿参与并签署知情同意书，经院伦理委员会批准。排除标准：假性性早熟、性腺肿瘤、先天性甲减、中枢神经系统器质性病变等。两组患儿以上条件均无显著差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

对照组：给予患儿常规治疗，口服钙剂，指导患儿选择合适的运动方式进行体育锻炼。

试验组：在对照组基础上联合应用曲普瑞林(益普生法国生物技术公司生产，药品批号：160811)治疗，药物初次使用剂量为80～100 μg/kg，每个4周注射曲普瑞林1次，肌注最大量为3.75 mg，必要时可以进行强化治疗。

表1 两组患者一般资料差异（

表1 两组患者一般资料差异（

组别 n 年龄（岁） 体重（kg）试验组 55 6.31 1.18 22.74 3.01对照组 55 6.72 1.25 22.39 2.56 x2/t 4.029 2.081 P 0.237 0.176

1.3 观察指标

应用免疫化学发光法测定血清性激素水平，包括：FSH、LH、E2水平。在B超检测条件下测定患者子宫容积、卵巢容积、卵泡直径。PCOS诊断标准：稀发排卵或无排卵，高雄激素临床表现和高雄激素血症，卵巢多囊改变。胰岛素抵抗指数（HOMA）=（FINS FBG）/22.5。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组血清性激素水平差异

治疗前两组患儿血清性激素水平比较无统计学意义（P＞0.05）。治疗后试验组患儿FSH、LH、E2较对照组明显改善（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清性激素水平对比

表2 两组血清性激素水平对比

组别 n FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 55 3.76 1.92 1.62 1.01 1.25 0.64 0.60 0.12 18.93 4.92 9.89 3.02对照组 55 3.71 1.63 3.53 1.27 1.29 0.59 1.01 0.37 18.79 5.05 14.51 4.17 t 1.827 images/BZ_138_998_3157_999_3160.png0.953 0.745 0.536 2.197 2.008 P 0.268 0.005 0.135 0.008 0.358 0.002

2.2 两组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径差异

治疗前两组患儿观察指标比较无明显差异（P＞0.05）。治疗后试验组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径明显优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径对比（

表3 两组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径对比（

组别 n 子宫容积（mL） 卵巢容积（mL） 卵泡直径（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 55 4.41 0.64 3.09 0.41 1.98 0.23 1.41 0.16 9.74 1.26 4.16 0.95对照组 55 4.37 0.51 3.72 0.36 1.96 0.26 1.72 0.20 9.83 1.17 5.92 1.24 t 1.324 1.157 1.486 1.052 2.316 1.995 P 0.285 0.005 0.135 0.015 0.215 0.009

2.3 两组PCOS发生率、高睾酮血症发生率和胰岛素抵抗指数差异

试验组患儿PCOS发生率、高睾酮血症发生率、胰岛素抵抗指数同对照组比较无明显差异（P＞0.05），见表4。

表4 两组PCOS发生率、高睾酮血症发生率和胰岛素抵抗指数对比

3 讨 论

特发性中枢性性早熟属于临床相对常见的疾病，发病率约为1/5000-1/10000，女孩约为男孩的5-10倍，本病对于患儿机体产生的影响主要是造成女性初潮过早，骨骼发育过快，导致了身高发育受到影响；此外第二性征过早出现会给女孩心理上带来压力，影响了女孩心理上出现异常[3-4]。研究显示青春期作为女性重要的特殊时期，由于下丘脑-垂体-性腺轴发生变化，体内促性腺激素释放增加，进一步造成了腺垂体促性腺激素卵泡雌激素与黄体生成素分泌增多，体内形成了恶性循环，对女性心理、生理以及社会行为产生影响[5]。有学者指出性早熟女童在自我报告犯罪、药物滥用以及早期性行为方面均存在突出问题，而且可能会延续到成年早期，部分女童还可能出现品行障碍，在成年后可能有多个性伴侣。本病是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致，治疗目的是控制或减缓性腺、第二性征发育，延迟性成熟过程；抑制性激素引起的骨成熟，防止骨骺早闭而致成人期矮身材；同步进行适当的心理和行为指导，从而达到保证儿童理想生长发育的目的。

从基因学角度研究发现，由于受到卡尔曼综合征基因1和纤维母细胞生长因子受体1控制，人体会产生促性腺激素释放激素的神经元自嗅觉区向下丘脑移行，继而建立促性腺激素释放激素脉冲式的分泌与应答，在胎儿、新生儿和婴幼儿早期青春期机制已经启动，正常状态下青春期发育机制则会处在静止状态直至青春期发育，一旦人体机能出现异常影响了基因调控就会出现表达异常。曲普瑞林是目前临床治疗女童特发性性早熟最为主要的药物，该药物经过人工合成，用右旋色氨酸代替了甘氨酸，可以下丘脑类似物抑制人体分泌Gn RH，降低了体内垂体促性腺激素浓度，减缓了性腺发育过快的进程。研究显示神经系统属于高级中枢，多种神经元参与神经递质释放，通过不同连接方式调控体内GnRH的合成和释放；而性腺激素与垂体激素会对体内激素调节进行反馈控制，多种激素作用在下丘脑后影响了体内GnRH分泌，一旦产生浓度的改变就会对下丘脑产生调节作用，最终形成了下丘脑-垂体-性腺轴的调控机制。曲普瑞林应用后初始阶段刺激垂体分泌LH和FSH，随着长期的刺激反应后会造成反馈性释放减少，类固醇激素水平逐渐下降直至去势水平。

本研究显示，治疗后试验组患儿FSH、LH、E2较对照组明显改善，说明联合曲普瑞林应用在女童特发性中枢性性早熟患儿中可以改善体内激素分泌情况。治疗后试验组子宫容积、卵巢容积、卵泡直径明显优于对照组，说明联合曲普瑞林应用在女童特发性中枢性性早熟患儿中可以缩小子宫容积和卵巢容积，减小卵泡直径。试验组患儿PCOS发生率、高睾酮血症发生率、胰岛素抵抗指数同对照组比较无明显差异，说明应用曲普瑞林在女童特发性中枢性性早熟患儿治疗中不会增加并发症发生。本研究的创新点将未治疗的ICPP女童也作为观察对象，同时延长随访时间，探讨曲普瑞林治疗不同组别或非曲普瑞林治疗组与正常对照组的PCOS、胰岛素抵抗指数、高睾酮血症的发生情况，为女童ICPP的治疗及远期预后的改善提供临床依据；但是本研究纳入患者数量有限，在治疗和分析方面存在一定的偏倚，还有待于进一步扩大样本量进行深入分析。

综上所述，针对女童特发性中枢性性早熟患儿应用曲普瑞林治疗可改善血清性激素水平，延缓性腺成熟，不增加多囊卵巢综合征、高睾酮血症及胰岛素抵抗风险发生风险，安全性高，值得推广应用。