以眼部中毒症状表现突出的敌草快中毒1例并文献复习

魏鹏利，李倩

（皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001）

敌草快（diquat）是目前国内市场上应用广泛的联吡啶类除草剂，常见的是水溶制剂。规范使用敌草快的危害较少，但当意外经皮肤、黏膜或口腔吸收时，则会对人体产生毒性，甚至可致中毒身亡。敌草快经口服中毒者，多在胃肠道受细菌作用而降解，经胃肠道直接吸收较少。吸收入血后分布至全身各器官、组织，毒物以肝、肾中浓度为高，主要经肾脏代谢排出。目前国内外关于敌草快中毒的研究越来越多，对于口服敌草快中毒患者在住院期间出现眼结膜严重充血水肿及水疱形成的眼部中毒症状鲜见报道。本文将我科近期收治的1例以眼部中毒症状表现突出的敌草快中毒救治成功的病例，结合相关文献进行回顾性分析和总结，以提高临床医生对敌草快中毒患者的临床表现及诊疗的认识。

1 病例资料

患者，女，41岁，2018年9月23日因“口服敌草快20 ml左右后5 h”而入院。患者于入院5 h前口服敌草快杀虫剂（20%敌草快水剂）约20 ml后出现恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，当即被送至当地某县医院予以洗胃、保肝、护肾等处理后转入我院，以“急性敌草快中毒”收住我科。病程中，患者未出现头晕头痛、胸闷胸痛，未出现二便失禁，否认既往有药物过敏史。入院时查体：体温36.3℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压130/85 mmHg，患者神志清楚，全身皮肤黏膜未见破溃，眼结膜未见充血水肿等异常表现；双侧瞳孔等大等圆（直径约3.35 mm），对光反射稍有迟钝；心肺听诊阴性；病理反射呈阴性。

血常规：红细胞4.07×1012/L，血红蛋白98 g/L，白细胞12.8×109/L，NEUT%92.0%；血生化：尿素氮 4.80 mmol/L，肌酐 7.1 μmol/L，肌酸激酶 66 U/L，肌酸激酶同工酶13 U/L；C-反应蛋白2.81 mg/L，丙氨酸氨基转移酶8 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶13 U/L，空腹血糖8.67 mmol/L，乳酸脱氢酶 144 U/L，总胆红素 21.21 μmol/L，直接胆红素7.35 μmol/L。心电图示窦性心动过速。胸部CT示双肺部未见明显异常；心腔密度减低。

患者入院后予以血液净化（血液灌流加血液透析）、促进毒物排泄（20%甘露醇+蒙脱石散剂口服、托拉塞米静脉推注）、抗炎（甲强龙静脉滴注）、清除内毒素（血必净、还原性谷胱甘肽、复方维生素静脉滴注）等对症处理。住院第3天，患者口腔、食道黏膜开始出现破溃，伴烧灼感，予以康复新口服液10 ml口服，3次/d；第2周左右疼痛逐步减轻、破溃皮肤黏膜结痂至修复正常。住院第7天患者出现眼结膜充血水肿，病程高峰期间出现睁眼困难，眼部检查有充血水肿及水疱形成，触痛阳性（图1），经眼科会诊后对症予以左氧氟沙星滴眼液及玻璃酸钠滴眼液应用持续至住院第15天左右基本恢复。住院第12天复查胸部CT提示双侧胸腔积液，伴双侧肺下叶膨胀受限（图2）。根据患者临床表现及胸部CT复查结果调整甲强龙用量、期间曾予以阿莫西林克拉维酸钾静脉滴注加强抗感染等治疗后，后多次复查胸部CT胸腔积液量逐步减少吸收（图3）。历经25 d住院诊治后，患者中毒症状明显好转并办理出院。

图1 患者入院第9天口腔表现及眼部表现

图2 患者入院第12天后胸部CT纵隔窗

图3 患者入院第19天胸部CT纵隔窗

2 讨论

2.1 敌草快口服中毒的一般临床表现 关于敌草快口服中毒患者的临床报道越来越多，经查阅中外文献现对已知临床表现总结如下：敌草快口服中毒的早期中毒症状与百草枯相似，由于其对组织的腐蚀作用，可使口腔、食道黏膜破溃并伴有口、喉、胸、腹部的烧灼感；患者有强烈的消化道症状如恶心呕吐、肠绞痛、麻痹性肠梗阻，伴有大量液体在肠内贮留等；可有脱水、低血压、心动过速等症状。并可损害多种脏器的功能，尤以肝肾功能损伤为甚［1］。这与敌草快中毒后主要蓄积在肝脏及肾脏并主要从肾脏排泄有关［2-3］。研究发现，敌草快中毒对机体肝、肾、肺部的损害受中毒剂量的影响［4］。随着剂量的增加，患者血生化指标丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、乳酸相应升高；即患者肝肾功能受损程度、心肌损害程度以及组织缺氧程度均增加。已有研究证实，血乳酸水平与细胞能量代谢以及各组织灌注的相关性，其能准确地反映患者病情的严重程度及转归［5］。在敌草快中毒患者中，必要时的血乳酸值监测对患者病情的判断亦可提供重要价值。但敌草快对肺的损害不如百草枯患者严重，在敌草快中毒中没有发现进行性肺纤维化，其主要表现为肺水肿，可渗出并导致胸腔积液的产生，增大肺部感染风险［6］。患者可有兴奋、烦躁不安、定向困难等表现，甚至出现阿尔茨海默病和亨廷顿氏病颅内出血或脑梗死，这可能与敌草快产生神经细胞毒性有关［7-9］。另有报道称，敌草快中毒亦可引起指甲等的其他改变［10］。敌草快中毒尚无特效解毒药，对人的致死剂量约6～12 g（市面上常见为敌草快水剂，其有效成分含量为200 g/L。即该20%敌草快水剂约30～60 ml为致死剂量）；口服敌草快量大者，一般于1周内死亡［11-12］。本例敌草快中毒患者病程中未见明显肝、肾、心肌功能损害，这与患者积极接受治疗密切相关。其大部分临床表现已有相关报道，但关于在患者病程的第7天出现并持续1周的眼结膜充血水肿及水疱形成的眼部中毒症状鲜见报道。

2.2 本例敌草快中毒患者眼结膜充血水肿及水疱形成的眼部中毒症状 结膜充血水肿通常由细菌或病毒感染性结膜炎引起，也可由睡眠不足、局部刺激、剧烈呛咳、外伤、酗酒等导致。该病患者既往无眼部疾病史；无药物过敏史；患者住院期间的治疗药物中亦无关于致眼结膜充血水肿的副作用报道，所以基本排除治疗药物的影响；经再次详细追问病史，排除了敌草快的眼部直接接触史。现已基本排除已知的结膜充血水肿及水疱形成的常见病因。综合分析患者病情，重点考虑以下两方面的可能原因。（1）敌草快对肺功能的损害致二氧化碳潴留？二氧化碳潴留多表现为球结膜充血，并伴有呼吸过缓、意识障碍等的表现，其常合并缺氧的表现，且对眼部的损害表现较轻，睑结膜一般不会有明显的充血水肿表现，更不会因睑、球结膜充血肿胀而睁眼困难并致水疱形成。另一方面，本例患者病程中未有明显的胸闷气促等不适，多次复查胸部CT及生化指标并未出现肺纤维化的表现，虽未监测患者血气相关指标（如乳酸、氧分压、二氧化碳分压、氧饱和度等），但患者指脉氧监测提示血氧饱和度97%～99%。所以此可能性较小。（2）敌草快入血产生的细胞毒性损害？敌草快属于联吡啶化学类，是强有效的促氧化剂。体外研究表明，在任何pH条件下，敌草快在水溶液中可完全解离，另外，它在中性和酸性环境中非常稳定；但在pH高于9的碱性环境中，因为OH-可与嘧啶环结合发生化学反应而容易降解［13］。敌草快可通过口腔、肺部、眼部或皮肤途径吸收，摄入浓缩制剂引起的中毒比其他途径更常见。敌草快吸收入血后，主要是通过扩散，较少部分通过阳离子泵的主动转运的方式在水相中快速分布在全身（除脑和脊髓外），这一事实得到其亲水性和跨膜缓慢通过的支持［14-15］，且因敌草快通过生物膜时特有的缓慢方式，造成机体各组织随机体水平的上升和下降而出现明显的隔离现象［16-17］。并且敌草快以剂量依赖的方式显著降低细胞活力［15］。分析此例敌草快中毒患者，眼结膜包绕的泪液pH值为6.5～7.5［18］，与血液（pH值7.35～7.45）均非pH＞9的碱性环境，由上述敌草快的生化学特性［13］可见，在泪液及血液环境中敌草快均不易发生降解。在中毒后的第7天开始出现的眼结膜病变与已有文献报道的敌草快在不同组织的生物膜缓慢通过时的隔离现象密切相关［17］；且患者随着已知中毒症状的加重而加剧，随着症状的好转而消退，这与敌草快中毒的剂量依赖性相符，即患者的中毒症状随着敌草快在体内的吸收、积累与消退的代谢变化而变化。另外，Rose等［15］的研究中已证实，在敌草快中毒的96 h，在眼睛晶状体中看到显著的敌草快残留物。这间接说明了敌草快可随毒素的吸收侵袭眼部组织，更加证实了此例敌草快中毒与眼结膜充血水肿及水疱形成的眼部中毒症状的相关性。

2.3 敌草快中毒患者的诊断与治疗 根据患者毒物接触史、临床表现及实验室毒物测定即可明确诊断。目前，敌草快中毒没有解毒剂或特效治疗方法，治疗上主要致力于减少毒物吸收和加强消除。对于口服中毒者，一般常规予以催吐、洗胃、吸附、导泻、加强利尿等处理。治疗上除予以性炭吸附外，予以矿物吸附剂如蒙脱石散（膨润土的主要成分）与联合使用导泻药物可能也非常重要［19］。血液净化作为高效清除体内药物及代谢毒物的主要方式，在抢救中毒患者中占有尤为重要的地位［20］，对于敌草快中毒，血液净化亦不例外。

需注意，由于敌草快与百草枯毒理作用相似，对于敌草快中毒的治疗多是以百草枯的治疗方案为参考。但许多方面仍有争议，尤其是关于糖皮质激素的应用。一方面，使用糖皮质激素可对抗敌草快中毒产生的如上的细胞毒性反应［4］。由于糖皮质激素可凭借其稳定细胞膜、对抗脂质过氧化、降低儿茶酚胺等神经内分泌激素和炎症介质的释放、降低毛细血管通透性等发挥抗炎和非特异性免疫抑制作用，从而减轻细胞受损。但另一方面，百草枯中毒患者应用大剂量糖皮质激素和环磷酰胺，目的是减少肺纤维化的发生［21］。而敌草快中毒患者主要以肝肾功能损害为主，肺损伤多表现较轻。有研究表明，敌草快不是通过多胺摄取系统选择性地集中在肺部，它在肺部的半衰期是百草枯的5倍，敌草快对Ⅰ型肺泡上皮细胞造成轻微的可逆性损伤，但不会损伤Ⅱ型肺泡细胞；累积的敌草快的快速流出表明敌草快在体内蓄积的任何显著时期，肺都不会是主要储存器官［22-23］。关于敌草快中毒致肺纤维化的报道较少，且不能排除敌草快与百草枯混合中毒所致。所以在敌草快中毒患者中虽可应用糖皮质激素进行预防肺纤维化治疗，但其具体用法、用量尚存在争议。

此病例经验总结：（1）口服敌草快中毒患者可能出现眼结膜充血水肿甚至水疱形成的眼部中毒症状，并可能出现其他尚未被发现的临床表现，临床医生应高度警惕；（2）关于敌草快的治疗尚无相关指南，大多以百草枯中毒治疗为参考，但仍有诸多方面尚需考量，尤其是关于糖皮质激素是否需用及用法用量的问题。此敌草快中毒患者救治成功案例中的糖皮质激素的应用是有效的，但并不能肯定其在敌草快中毒患者中的通用性，临床工作中，应结合患者基础情况（如年龄、慢性病等）、临床表现及胸部CT等影像学检查灵活应用。关于敌草快中毒的诊疗尚有许多未知的领域有待进一步探究。