替格瑞洛在急性冠脉综合征合并慢性肾功能不全患者介入治疗术后疗效与安全性分析

高俊甲，卢杰，阎子欣

（沈阳医学院附属第二医院心内科，辽宁 沈阳 110002）

冠心病在我国的发病率呈逐年提高的趋势，全国急性心肌梗死（AMI）的死亡率在农村和城市分别为68.6/10万和55.32/10万［1］。目前经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为急性冠脉综合征（ACS）再灌注治疗主要的、有效的手段。对于ACS及PCI术后的患者，指南均推荐行阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗［2］。但在临床工作中，常规双联的抗血小板治疗在预防支架内血栓及再狭窄的同时，却增加了患者发生出血性疾病的风险，在合并慢性肾功能不全的患者中更常见。替格瑞洛属于新型P2Y12受体拮抗剂的抗血小板药物，既往国际多中心临床试验证明与氯吡格雷比较，替格瑞洛可有效降低心血管事件风险［3］。但在国内用于治疗ACS，尤其是合并肾功能不全患者方面，缺乏替格瑞洛应用的安全性及有效性分析。本研究采用随机对照研究，探讨替格瑞洛与氯吡格雷在ACS合并慢性肾功能不全患者PCI术后主要不良心血管事件及出血事件的比较。

1 资料与方法

1.1 观察对象 选择2016年3月至2017年3月我院心内科收治的ACS合并肾功能不全并行PCI患者104例为研究对象（包括急性不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死，且血清肌酐清除率（Ccr）＜60 ml/min），按照随机数字表法分为替格瑞洛组（n=53）和氯吡格雷组（n=51）。2组患者在年龄、性别、吸烟、糖尿病、血脂、左室射血分数、SYNTAX评分及用药情况方面比较，差异均无统计学意义（P＜0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 2组患者基本资料的比较

1.2 诊断标准 所有患者符合美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）ACS诊断标准［4］。同时符合慢性肾功能不全诊断：Ccr＜60 ml/min。

1.3 纳入标准 （1）临床诊断为ACS包括急性不稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死或ST段抬高型心肌梗死；（2）于住院期间行 PCI；（3）伴有慢性肾功能不全。

1.4 排除标准 （1）阿司匹林过敏者；（2）具有抗血小板治疗禁忌证者或近期应用过糖蛋白抑制剂者；（3）应用华法林；（4）严重肝功能不全（肝酶2倍升高）；（5）严重感染；（6）心功能Ⅳ级或心动过缓者；（7）伴有血液疾病或伴有恶性肿瘤者。

1.5 治疗方法 2组患者PCI术前均予以负荷量用药：氯吡格雷组予以阿司匹林（拜耳医药，国药准字J20171021）300 mg、氯吡格雷（赛诺菲，国药准字J20080090）300 mg口服；替格瑞洛组予以阿司匹林300 mg、替格瑞洛（阿斯利康，国药准字J20171077）180 mg口服。之后均按照常规术后双联抗血小板维持量，氯吡格雷组阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1次/d口服；替格瑞洛组阿司匹林100 mg、1次/d口服，联合替格瑞洛90 mg、2次/d口服至术后1年。PCI术后开始至术后1年间进行6次随访，分别为术后24 h、术后1个月、3个月、6个月、9个月及12个月。

1.6 观察指标

1.6.1 心血管不良事件 包括全因死亡、再发心肌梗死、卒中、支架内血栓、再发心绞痛、传导阻滞、心力衰竭。

1.6.2 PLATO研究定义的出血 （1）危及生命的出血（致命性或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血；或由于出血所导致的低血容量休克、或严重低血压需要升压药或手术、或临床明显出血导致的血红蛋白下降即大于50 g/L）、或因出血而输血（4个单位或以上）；（2）次要出血（需要医学干预止血或治疗出血）；（3）轻微出血（无需干预或治疗的出血）。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，均数间比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用Fisher检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者术后主要心血管事件的比较 2组患者经过1年共6次的随访，氯吡格雷组患者总心血管事件共发生23例，替格瑞洛组总心血管事件共发生13例。2组患者在再发心肌梗死、心力衰竭、传导阻滞、卒中、全因死亡的发生情况方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。而在再发心绞痛方面，替格瑞洛组的发生例数显著少于对照组（P＜0.05），且2组患者均无支架内血栓出现。替格瑞洛组患者在总的心血管事件的发生率上显著少于氯吡格雷组患者（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者术后主要心血管事件发生情况的比较

2.2 2组患者术后出血事件的比较 2组患者经过1年共6次的随访，氯吡格雷组患者出血事件总计共发生13例，替格瑞洛组患者出血事件总计共发生20例。2组患者均有轻微出血及次要出血的发生，2组在消化道出血、鼻出血、皮下出血、牙龈出血、眼结膜出血及总体的出血事件方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者均无危及生命的出血事件的发生，见表3。

表3 2组出血事件的比较

3 讨论

肾功能不全是ACS患者介入治疗后出血的独立危险因素，在Crusade出血风险评分中，随着血清肌酐清除率的升高，其出血风险是明显升高的，且在各项监测指标中，肾功能不全在出血的危险因素中的权重值是最大的［5］。肾功能不全可导致常规的抗血小板药物经肾脏排泄减慢或消除量减低，导致药物在体内蓄积，血浆半衰期延长，药物毒副作用发生率明显升高，增加急性心肌梗死患者的出血风险及死亡率。氯吡格雷的说明书（FDAPlavixPRESCRIBINGINFORMATION.2015-07.）中指出：氯吡格雷在中重度肾损害患者中的经验有限，重复给予氯吡格雷75 mg/d可引起中重度肾损害患者的ADP诱导血小板聚集。

替格瑞洛是一种新型的抗血小板药物，有起效迅速，无需肾脏进行代谢，不受基因多态性影响及抗血小板作用强等多项氯吡格雷无法替代的优点［6-7］。PLATO 研究［8］证明其能明显降低心血管事件的发生率，同时不增加主要出血事件的发生率。替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，经肠道吸收，在肝脏经CYP3A4/5代谢，可代谢为AR-C124910XX的活性产物和（或）无活性代谢产物，经胆汁分泌消除，粪便是替格瑞洛的主要排泄途径［9］。排泄到尿中没有转化的替格瑞洛及AR-C124910XX分别占总剂量的0.02%、0.04%，肾脏清除比例＜0.05%，因此受肾功能影响非常小。慢性肾功能不全（CCr＜60 ml/min）患者与正常肾功能患者相比，替格瑞洛的药效学、药动学及安全性数据无显著性差异，提示在严重肾功能不全的患者中替格瑞洛无需调整剂量。

2016年《替格瑞洛临床应用中国专家共识》［10］指出：替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。目前多项指南均推荐将替格瑞洛应用于临床，但在PLATO研究纳入的患者多为其他国家患者，仅入选416例中国患者，约占总研究人数的2.23%，对于体重偏小的中国人其有效性与安全性如何尚无定论。本研究经过1年的随访观察，证实了替格瑞洛与氯吡格雷在ACS合并慢性肾功能不全行介入治疗的患者中均能有效地预防心血管事件的发生，其中突出的是替格瑞洛能有效地降低再发心绞痛的发生，虽不能证实替格瑞洛可以改善患者预后，但由于心绞痛发作的减少，间接证明替格瑞洛有可能会改善患者的生活质量、减少住院率等。替格瑞洛组发生再发心绞痛较少的原因考虑与肾功能不全患者发生氯吡格雷抵抗的现象较多有关，由于药物抵抗导致氯吡格雷抗血小板作用减弱，从而使再发心绞痛的发生增多。虽然氯吡格雷常有药物抵抗出现，但由于阿司匹林的作用，支架内血栓、再发心肌梗死等PCI术后心血管事件的发生情况未见明显增多。但由于考虑阿司匹林对胃肠道刺激作用较大，对于冠心病合并慢性肾功能不全的PCI术后患者，为降低出血风险，也可考虑替格瑞洛单药抗血小板治疗。同时氯吡格雷组由于代谢慢，较容易引起药物蓄积而导致出血。替格瑞洛虽一般无抵抗现象，抗血小板作用较强，但起效快，失效也快，相对来说不容易引起主要/危及生命的出血事件的发生，本研究相对样本量较小，其安全性还需大规模多中心临床研究证实。