西酞普兰治疗脑卒中后抑郁有效性的Meta分析

卞鑫 卢丽波 嵇承栋 付强强 刘宇

(1上海市杨浦区控江医院神经内科，上海 200093；2上海市杨浦区中心医院科教科；3上海市杨浦区延吉社区服务中心)

脑卒中后抑郁(PSD)是脑卒中后常见并发症，多数研究认为其发病率达30%～50%，近年也有报道发病率在25%～70%〔1～4〕。PSD主要表现为不同程度的情绪悲观、低落、不稳定，严重者有自杀倾向，为个人、家庭及社会带来负面影响〔5，6〕。西酞普兰是现今使用较广的一线抗抑郁药物之一，属于选择性5-羟色胺(HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，被广泛应用于抑郁症的治疗〔7，8〕。但西酞普兰应用于PSD的效果评价并不多见，本文通过文献检索最终纳入7篇相关文献，通过主要结局指标——汉密尔顿抑郁量表(HAMD)，次要结局指标——美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)、Barthel指数(BI)在多个时间点获取的评分值系统评价了西酞普兰对PSD患者抑郁及神经功能恢复的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入公开发表的西酞普兰对PSD的治疗效果及安全性的临床对照研究。

1.2 检索策略 计算机检索Pubmed、Cochrane(Library and Central)、Embase、Ovid、中国生物医学文献数据库(Sinomed)、万方、维普、知网(CNKI)数据库，根据摘要筛选并检索全文。并搜索相关制药业报告、未发表的学术论文、会议论文及专著中的相关章节。未能直接从全文数据库中获取的，与作者和生产厂家联系索取全文和未发表的文献，对已获全文的追查相关参考文献。检索词包括“卒中后抑郁、中风后抑郁、梗死后抑郁、西酞普兰、随机对照试验、SSRI、post-stroke depression、PSD、Citalopram、randomized controlled trial”，语种为英语和中文。检索起止时间为从数据库建库到2017年8月31日。

1.3 文献选择标准 纳入标准：原始文献为已公开发表的文献，统计方法恰当，数据完整可靠，评价指标明确，原始文献涉及西酞普兰用于PSD患者，试验组为在常规治疗基础上配合西酞普兰进行抗抑郁治疗，对照组仅给予常规治疗或安慰剂治疗，评价指标为：①主要结局指标为HAMD评分；②次要结局指标为BI。排除标准：①除人以外的其他动物的研究；②实验室研究；③个案报道；④综述；⑤无法获取有用数据或数据无法利用的文献；⑥重复发表或Meta分析等。

1.4 资料提取和文献质量评价 根据上述文献纳入和排除标准，由2名研究者独立筛选文献、提取数据、评价纳入文献的质量而后交叉核对，并对有异议部分进行讨论或由第3位研究者确定。参照Cochrane系统评价员手册质量评价标准，对随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据缺失、选择性报告结果及其他偏倚进行方法学质量评价。

1.5 统计学分析 采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI表示，分类变量资料采用比值比(OR)及其95%CI表示。对各研究进行异质性检验，如不存在异质性或异质性较小(I2<50%，P>0.1)，采用固定效应模型计算合并效应量；反之，若异质性较大(I2>50%，P<0.1)，分析异质性产生的来源和原因，如仅有统计学异质性时，采用随机效应模型合并效应量，否则仅行描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征 经筛选最终纳入文献7篇，筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

①治疗后4 w HAMD；②治疗后12 w HAMD；③治疗后8 w NIHSS；④治疗后4 w BI；⑤治疗后8 w BI

2.2 纳入文献质量评价 对于7篇纳入文献的随机分配方法、分配隐藏、盲法、数据缺失及选择性报告结果及其他偏倚进行了质量评价，见表2。

2.3 HAMD的Meta分析 5个研究〔9～12，14〕分别报告了西酞普兰对PSD进行治疗前及治疗4 w、12 w后的HAMD评分(图2～4)。治疗前，5个研究的异质性均无统计学意义(P=0.90，I2=0)，治疗组和对照组比较HAMD评分无统计学意义(MD=0.20，95%CI：-0.33～0.81，P=0.46)；治疗后4 w，根据剂量不同，10 mg/d亚组的治疗组和对照组HAMD无统计学差异(MD=0.03，95%CI：-1.76～1.82，P=0.97)，但20 mg/d亚组的2个研究〔11，12〕显示有统计学意义(MD=-5.39，95%CI：-6.17～4.61，P<0.000 01)，两大亚组异质性无统计学意义(10 mg/d：P=0.22，I2=33%；20 mg/d：P=0.95，I2=0)；3个研究〔10，12，14〕显示在西酞普兰或安慰剂治疗12 w后HAMD有统计学意义(MD=-6.57，95%CI：-7.39～-5.74，P<0.000 01)。提示在基线相近的情况下使用西酞普兰对脑PSD患者HAMD评分有明显降低效果。

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 PSD患者服用西酞普兰或安慰剂前 HAMD的 Meta 分析

图3 PSD患者服用西酞普兰4 w后 HAMD的 Meta 分析

图4 PSD患者服用西酞普兰12 w后 HAMD的 Meta 分析

2.4 NIHSS的Meta分析 2个研究〔14，15〕分别报告了西酞普兰对PSD患者治疗前及治疗8 w后的NIHSS评分(图5，6)。治疗前，2个研究的异质性无统计学意义(P=0.44，I2=0)，NIHSS评分的总体效应也无统计学意义(MD=0.08，95%CI：-0.93～1.08，P=0.88)；治疗8 w后2个研究的异质性仍无统计学意义(P=0.21，I2=36%)，而NIHSS评分显示有统计学意义(MD=-5.07，95%CI：-5.99～-4.15，P<0.000 01)。提示在基线相近的情况下西酞普兰治疗8 w对PSD患者NIHSS评分有明显降低效果。

2.5 BI的Meta分析 4个研究〔9，11，14，15〕分别报告了西酞普兰对PSD患者治疗前及治疗4 w、8 w后的BI评分(图7～9)。治疗前，4个研究的异质性无统计学意义(P=0.93，I2=0)，BI评分的总体效应无统计学意义(MD=0.14，95%CI：-1.61～1.89，P=0.93)；治疗4 w后2个研究〔9，11〕中治疗组和对照组的异质性仍无统计学意义(P=0.74，I2=0<50%)，而BI评分显示有统计学意义(P<0.000 01)，总体效应明显升高(MD=10.88，95%CI：7.39～14.37，P<0.000 01)；另2个研究〔14，15〕在治疗8 w后异质性也无统计学意义(P=0.69，I2=0<50%)，而BI评分显示有统计学意义(P<0.000 01)，总体效应明显升高(MD=21.19，95%CI：18.83～23.56，P<0.000 01)。提示在基线相近的情况下西酞普兰治疗8 w对PSD患者BI评分有明显升高效果。

图5 PSD患者服用西酞普兰前NIHSS的 Meta 分析

图6 PSD患者服用西酞普兰8 w后NIHSS的 Meta 分析

图7 PSD患者服用西酞普兰前BI的 Meta 分析

图8 PSD患者服用西酞普兰或安慰剂4 w后BI的 Meta 分析

图9 PSD患者服用西酞普兰8 w后BI的 Meta 分析

3 讨 论

目前，抑郁症的全球发病率正持续升高，其典型症状是持续2 w以上以情绪低落、兴趣减退、思维迟钝为主，常伴失眠、食欲下降、注意力不集中、记忆力差和对生活失去兴趣甚至有自杀意念及行为等。PSD属于继发性抑郁症，PSD会加重日常生活能力下降及残疾程度，PSD还可能加重脑卒中患者认知功能的损害，提高自杀观念及长短期的致死率。其可能的机制与遗传、脑内生物学机制、社会心理学、年龄性别等综合性因素有关。

持续性的情绪低落会引起机体的应激反应，从而诱发中脑及脑干的相关神经化学递质及受体的参与，包括去甲肾上腺素能和5-HT等递质的失衡等，这种长期的化学失衡可导致精神上的焦虑、愤怒、恐惧等症状。5-HT及其受体被认为参与了抑郁症的发生发展，有研究表明抑郁症患者体内5-HT水平非常低，使用重摄取抑制剂可以封闭神经末梢对5-HT的重摄取和再利用，使突触间隙中的5-HT水平升高，从而改善抑郁症状〔16〕。西酞普兰是当今一线的抗抑郁药物之一，已被广泛应用于抑郁症的治疗。由于PSD患者除要用抗抑郁症药物外，尚要服用针对脑梗死二级预防及对症治疗药物，因此对药物之间的不良反应临床医师尤为关注，西酞普兰有高度选择性，作用于突触前模5-HT神经末梢从而特异性抑制5-HT再摄取，而对其他中枢神经递质亲和力极低，并对细胞色素P450酶抑制低，因此理论上与其他药物发生相互作用的可能性很小，且中枢系统副作用小，非常适合PSD患者。已有一些研究认为西酞普兰可以应用于预防PSD患者〔17～19〕，但由于针对PSD人群的大样本随机对照实验开展得较少，故仍无法形成指导临床的有利证据〔20〕。

本文表明西酞普兰对于PSD患者的抑郁症状有明显改善作用，且提示治疗效果可能呈剂量相关性。西酞普兰除对于PSD患者有明显的抗抑郁效果外，对神经功能的恢复和生活能力的提高都有良好的促进作用〔21〕。本研究存在的不足在于部分文献的质量评价不清楚，如随机序列的产生及分配隐藏方法，存在中等风险偏倚，1篇文献〔11〕存在数据缺失的情况，但做出了原因解释，以上偏倚对纳入文献的分析可能产生一定影响。因此，其确切疗效有待于更大规模的前瞻性、随机、双盲对照实验研究。