血清糖化血红蛋白和CA15-3水平检测与女性乳腺癌发病风险的相关性研究*

靳庆娥，乌姗娜，张亚鑫，苏建荣

(首都医科大学附属北京友谊医院检验科，北京 100050)

乳腺癌(breast cancer，BC)是女性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者发病率最高的恶性肿瘤之一，约16%的BC病人患有T2DM。糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)是人体内葡萄糖与血红蛋白β链N末端缬氨酸氨基之间形成的稳定不可逆氨基酮，可反映近2～3个月平均血糖水平。有关HbA1c水平与BC易感性的关系目前仍存在争议[1]。糖蛋白抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)是第一个被鉴定与BC相关的肿瘤标志物，有研究表明BC患者乳腺分泌物中的CA15-3有重要的诊断价值[2]。血糖升高人群肿瘤标志物糖类抗原的表达水平较健康人群高，并且与血糖水平有一定相关性[3]，因此本研究拟探讨HbA1c联合CA15-3水平与BC易感性的关系，为肿瘤防治提供预警。

1材料与方法

1.1 研究对象 选取2016年7月～2018年7月107例确诊为乳腺癌的女性患者，年龄36～70岁，所有乳腺癌患者均经组织病理证实为原发性乳腺癌，且无并发其他恶性肿瘤。选取年龄相匹配的110例女性体检者为对照组，年龄34～76岁。两组受试者身体质量指数(body mass index，BMI)差异无统计学意义，具有可比性(t=1.742，P=0.083)。本研究经医院伦理学委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 试剂和仪器 血清HbA1c水平检测用耗材购自伯乐公司，血清CA15-3水平检测试剂购自北京万泰生物。

1.3 研究方法 血清HbA1c测定采用离子交换高效液相色谱法(Bio-Rad公司)，血清CA15-3检测采用化学发光法(北京万泰生物)，严格按照仪器操作指南进行检测。检测指标正常参考值：HbA1c：4.27%～6.07%，CA15-3：0～31.30 U/ml。

2结果

2.1 乳腺癌组和对照组临床特征比较 肿瘤组年龄为54.41±9.50岁，BMI为26.83±3.38 kg/m2，HbA1c异常率为30.84%(33/107)，CA15-3异常率为8.41%(9/107)。对照组年龄为51.30±10.58岁，BMI为25.98±3.79 kg/m2，HbA1c异常率为23.64%(26/110)，CA15-3异常率为2.73%(3/110)。BC组HbA1c和CA15-3水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(t=2.830，P=0.005；t=3.349，P=0.001)。

2.2 HbA1c水平与乳腺癌的相关性分析 见表1。校正年龄混杂因素后，随着HbA1c水平的升高，BC的发生风险显著增加。HbA1c水平每升高一个单位，发生BC的风险增加1.332倍。

2.3 CA15-3水平与乳腺癌的相关性分析 见表1。校正年龄混杂因素后，随着CA15-3水平的升高，BC的发病风险显著增加。CA15-3每升高一个单位，发生BC的风险增加1.047倍。

表1 HbA1c和CA15-3水平与乳腺癌的相关性

注：a.以年龄校正。

3讨论糖尿病是一个世界性的公共卫生问题，根据国际糖尿病联盟的报告，到2035年预计全世界糖尿病患者将达到5.92亿，占世界成人人口的11%。2010年美国糖尿病协会(american diabetes association，ADA)正式将HbA1c作为糖尿病诊断的一种方法，诊断切点为≥6.5%[4]。血糖升高会产生糖毒性，进而损害机体的各个器官，许多研究显示血糖升高人群的肿瘤发病率明显高于健康人群，女性T2DM患者中乳腺癌的患病率和死亡率都明显升高。

研究显示≥40岁的T2DM患者恶性肿瘤患病风险增加1.674倍，T2DM患者伴发的恶性肿瘤以乳腺癌、结直肠癌比例最高[5-6]，控制血糖(HbA1c<7.0%)会明显改善患T2DM的乳腺癌患者的预后[7]。也有研究认为高HbA1c水平与胰腺癌、女性生殖系统肿瘤关系密切，而与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的患病率或生存率均无关[8-9]。本文结果显示随着HbA1c水平的升高，乳腺癌的发生风险明显增加，HbA1c水平每升高一个单位，发生乳腺癌的风险增加1.332倍，这与BI等[6]的结果相一致。CA15-3是乳腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白抗原，对BC的诊断和预后均具有重要价值。本文结果表明乳腺癌组CA15-3水平显著高于对照组。

有研究表明T2DM患者中CA19-9水平与HbA1c值存在线性相关，高血糖对CA19-9的表达可能有促进作用[10]，这表明HbA1c水平与糖类肿瘤标志物有一定相关性。本文中HbA1c和CA15-3水平也有显著相关性，与PENG等[11]研究一致，CA15-3升高患者均存在HbA1c水平异常，推测高HbA1c对其也有一定促进作用，故HbA1c联合CA15-3水平升高与BC关系密切。我们对其他肿瘤标志物(CA125，CA19-9和CA724)也进行了分析，发现在肿瘤组和对照组间差异无统计学意义，并且与HbA1c水平也不存在相关性，这可能与样本例数少或地域、人口构成等因素有关。此外我们对两组人群的血脂水平(三酰甘油，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇)也进行了比较，结果发现BC组总胆固醇高于对照组，但差异无统计学意义，其余3项指标两组间差异无统计学意义。由于样本例数限制本文中没有分析HbA1c异常与BC分期或愈后的关系，在今后值得进一步深入探讨。

综上所述，积极控制血糖可以降低乳腺癌的发病风险，今后要加强对糖尿病患者的管理和代谢综合征高危人群的筛查，以期对乳腺癌进行早期诊断，为临床提供预警作用。