代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗期间甲状腺激素水平的变化

韦锦涛 陈玲玲

甲状腺激素为人体重要激素，参与机体发育、能量代谢过程，由甲状腺分泌。肝脏是甲状腺激素代谢、降解、灭活的主要场所，有研究表明[1]，乙肝肝硬化会损害肝功能，而影响机体甲状腺指标。代偿期乙肝肝硬化患者甲状腺功能异常又会进一步加重肝功能损伤[2]。本研究采用恩替卡韦治疗85例代偿期乙肝肝硬化患者，比较HBV DNA转阴与未转阴患者的甲状腺激素指标变化，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

选择本院2016年1月-2018年8月收治的85例肝硬化患者进行前瞻性研究，获医院伦理委员会批准。其中男45例、女40例；年龄35～72岁，平均(48.02±6.98)岁；病程4～9年，平均(6.38±1.87)年。

纳入标准：(1)参照《病毒性肝炎防治方案》[3]中代偿期乙肝肝硬化诊断标准；(2)无甲状腺疾病史；(3)无抗病毒治疗史；(4)预计生存至少1年；(5)精神正常，意识清楚；(6)对研究知情同意。

排除标准：(1)伴除肝外的其他脏器功能不全者；(2)近期(3个月内)服用过影响甲状腺功能的药物者；(3)对恩替卡韦过敏者。

剔除标准：(1)未按规定完成全程治疗者；(2)不良反应较严重者。

二、方法

入组后予基础治疗，服用恩替卡韦(中美上海施贵宝制药，批号1103669)：口服，0.5 mg/d，连续6个月。期间记录患者主诉不适。

治疗完毕后采用Line Gene 9600 PCR法检测血清HBV DNA(试剂盒：杭州博日科技)。转阴标准：HBV DNA水平持续< 100 IU/mL。

治疗前后的晨起采集3 mL静脉血，离心(2 500 r/min，15 min)。电化学发光法(仪器：罗氏e601，试剂盒：罗氏生物)测定三碘甲状腺原氨酸(T3)[1.3～3.1 nmol/L]、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)[3.1～6.8 pmol/L]、总甲状腺素(T4)[66～181 nmol/L]、游离甲状腺素(FT4)[12～22 pmol/L]、促甲状腺激素(TSH)[0.27～4.2 μIU/mL]水平。

三、统计学方法

结 果

一、HBV DNA转阴率

85例患者中，2例未完成全部疗程，予以剔除。其余患者中，经24周治疗后共63例HBV DNA水平持续< 100 IU/mL，HBV DNA转阴率75.90%(63/83)。

二、甲状腺激素

HBV DNA转阴患者治疗后的T3、T4、FT3、FT4显著高于未转阴患者，TSH显著低于未转阴患者(P<0.001，见表1)。

三、不良反应

7例患者主诉恶心，予卧床、调整饮食后缓解；2例眩晕与2例头痛均予卧床休息后自行缓解，未作其它特殊处理。不良反应均较为轻微，总发生率13.25%(11/83)。

表1 HBV DNA转阴与未转阴患者甲状腺激素变化(±s)

注：与HBV DNA未转阴患者比较，①P<0.001

讨 论

肝功能损害时，5’-脱碘酶活性减弱，阻碍T4转化为T3，造成、T3、FT3浓度降低[4]。肝硬化的发生会减少肝细胞中血浆清蛋白与凝血因子的合成与分泌减少，使蛋白质与碘缺乏，造成机体微循环变化，T3、T4、FT3、FT4水平降低。有研究发现[5]，肝硬化患者多伴发甲状腺萎缩和退性变。

本研究85例患者中剔除未按规定用药的2例患者后，83例患者治疗前的血清甲状腺素均低于正常下限，TSH高于正常上限，证实代偿期乙肝肝硬化患者存在甲状腺激素分泌紊乱，与以往研究相符[6]。用恩替卡韦治疗后，HBV DNA转阴患者与未转阴患者的血清T3、T4、FT3、FT4均获得明显升高，TSH明显降低，证实恩替卡韦的应用可有效改善患者甲状腺激素水平。恩替卡韦为强效鸟嘌呤核苷类似物，为乙肝患者一线抗病毒药物，口服后吸收快，0.5～1.5 h即可达浓度高峰，半衰期约15 h，进入人体后可靶位抑制乙肝病毒多聚酶，对乙肝病毒的正链与负链同时进行作用--阻断正链合成、阻止负链复制，通过对HBV DNA装配的破坏发挥抗病毒作用[7]。

另外，本研究还发现，HBV DNA转阴患者治疗24周后的血清T3、T4、FT3、FT4显著高于未转阴组，TSH明显低于未转阴组，考虑HBV DNA的存在可能是造成甲状腺激素异常的主要原因之一，甲状腺激素水平的变化可能是机体受到HBV DNA侵害的一种保护机制[8]。另外，本研究结果还说明，对于代偿期乙肝肝硬化患者，甲状腺激素水平异常时，无需采取针对甲状腺激素的外源性治疗，针对代偿期乙肝肝硬化进行有效的抗病毒治疗，提高HBV DNA转阴率，即可使甲状腺激素水平获得改善。有动物实验发现[9]，定期予恩替卡韦0.5 mg/kg口服，可将乙肝模型小鼠的HBV DNA长期维持在较低水平，且长期用药未发现乙肝病毒多聚酶耐药性变化，安全性较高。本研究中83例患者均规律服药长达24周，期间仅出现数例恶心、眩晕、头痛，不良反应总发生率13.25%，且症状较为轻微，无需特殊处理，未见肝功能失代偿。

综上，恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者可获得较高的HBV DNA转阴率，并有效改善患者甲状腺激素紊乱。