小剂量激素辅助双重血浆分子吸附治疗早期慢加急性肝功能衰竭的疗效及抗SLA水平观察

范红顺 熊志娇 马超 邱少霞 沈莉华

慢加急性肝功能衰竭(ACLF)是临床比较常见的肝脏疾病。临床针对该病尚无特效药物，既往给予常规内科治疗，死亡率约60%～70%，预后欠佳[1-2]。目前，双重血浆分子吸附(DPMAS)在肝衰竭治疗中被应用，它可对中大分子毒素进行吸附，进一步将有毒物质清除[3]。糖皮质激素在肝衰竭治疗中应用广泛，这类药物具有抗炎、抑制免疫等功能，但关于其给药剂量、疗效仍存在争议[4]。为了提高ACLF的治疗效果，改善预后，本研究针对早期ACLF患者予以小剂量激素辅助DPMAS治疗，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取粤北第二人民医院2016年3月—2018年3月收治的早期ACLF患者135例，根据随机数字表法分成A、B、C三组各45例。A组男25例，女20例，年龄26～78岁，平均(46.42±16.67)岁；病因：病毒性肝炎32例、药物性7例、酒精性6例；Child-Pugh 分级：A级11例、B级27例、C级7例。B组男24例，女21例，年龄23～77岁，平均(46.42±15.11)岁；病因：病毒性肝炎31例、药物性9例、酒精性5例；Child-Pugh 分级：A级13例、B级24例、C级8例。C组男26例，女19例，年龄25～79岁，平均(46.48±16.28)岁；病因：病毒性肝炎33例、药物性7例、酒精性5例；Child-Pugh 分级：A级11例、B级26例、C级8例。研究方案获得伦理委员会批准，三组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准

①符合《肝衰竭诊疗指南》[5]中的相关诊断标准，经临床症状、实验室检查等证实为早期ACLF；②无肝性脑病等并发症；③黄疸呈进行性发展；④存在出血倾向；⑤知情同意。

(二)排除标准

①伴心、肺、脑等器官损害；②过敏体质；③重度活动性出血；④恶性肿瘤；⑤既往有肝移植史；⑥因肝外胆汁淤积引起的黄疸。

三、治疗方法

A组采用常规治疗，包括营养支持、纠正水电解质与酸碱平衡、绝对卧床、补充白蛋白等。B组在A组基础上加用DPMAS治疗，经股静脉置管，以25 mL/min的速度进行血浆分离，使血浆流经BS330胆红素吸附剂、HA330-Ⅱ中性大孔树脂吸附剂，最终与血细胞混合，通过股静脉置管输入体内。单次吸附血浆量约3.5～4 L，治疗时间约3～4 h，完成治疗后下机。C组在A组基础上采用小剂量激素辅助DPMAS治疗，DPMAS治疗方法与上述相同，并每日取25 mg氢化可的松琥珀酸钠(天津生物化学制药，国药准字H20093051)静滴。三组均于治疗4周后评估疗效。

四、观察指标

(1)疗效评价[5]：在治疗4周后评估。临床治愈：腹胀、纳差、出血倾向等表现消失，肝脏大小正常，实验室指标提示肝功能恢复正常；好转：临床症状有所改善，实验室指标接近正常，但未达正常范围；无效：治疗后症状完全无缓解。总有效率=(临床治愈+好转)/总例数×100%。(2)肝功能、凝血功能检测：分别在治疗前、治疗2周后采集2 mL静脉血，离心20 min(2 500 r/min)，分离血清，经全自动生化分析仪(东软威特曼NT-1000)测定血清总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、凝血酶原活动度水平(PTA)、凝血酶原时间(PT)水平。(3)抗SLA检测：分别在治疗前、治疗2周、治疗4周后测定，采集肝素钠抗凝血3 mL，留取血浆，经酶联免疫法检测，获得OD值，试剂盒由上海仁捷生物提供。(4)记录三组并发症发生率及死亡率。

五、统计学方法

结 果

一、三组临床疗效比较

C组总有效率为88.89%，高于A、B组的48.89%、71.11%(P<0.05)，且B组总有效率高于A组(P<0.05)，见表1。

表1 三组临床疗效比较(例数，%)

二、 三组治疗前、治疗4周后肝功能与凝血功能比较

三组治疗前各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后，三组TBil、ALT均低于治疗前，且B、C组PT低于治疗前，PTA高于治疗前(P<0.05)。其中C组治疗4周后TBil、ALT、PT低于A、B组，PTA高于A、B组(P<0.05)，见表2。

三、 三组治疗前及治疗2周、4周的抗SLA水平比较

三组治疗前抗SLA表达比较无差异(P>0.05)，治疗2周、4周后，三组抗SLA表达均低于治疗前，且C组治疗2周、4周的抗SLA表达低于A、B组(P<0.05)，见表3。

表2 三组治疗前、治疗4周后肝功能与凝血功能比较(±s)

四、三组并发症发生率及死亡率比较

三组感染、肝肾综合征、活动性出血发生率及死亡率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 三组治疗前及治疗2周、4周的抗SLA水平

表4 三组并发症发生率、死亡率比较[n(%)]

讨 论

本研究发现与A、B组相比，C组总有效率最高，提示小剂量激素辅助DPMAS治疗的总体疗效最显著。通过观察三组患者的肝功能与凝血功能，发现C组改善最明显。DPMAS是一种新型干预手段，它主要依赖吸附材料将有毒物质吸附清除，达到治疗目的。在本研究中，B、C组使用了BS330胆红素吸附剂，其内含丰富的离子交换树脂。研究表明该吸附剂对胆汁酸、胆红素存在吸附作用，能减少体内毒素，改善肝功能[6]。本研究发现B、C组肝功能改善均优于A组，这主要与DPMAS的治疗作用有关。既往研究指出早期肝衰竭已出现免疫功能亢进，且伴有肾上腺皮质功能削弱，需给予糖皮质激素治疗[7]。过强细胞免疫会引起肝损伤，而激素的作用在于能阻断此肝损伤途径，减轻肝细胞受到的攻击性，对肝功能有保护作用[8]。因此，C组肝功能改善较A、B组更显著。

本研究发现单纯给予常规治疗，对患者凝血功能无明显影响，B、C组采用DPMAS治疗后，患者的PTA增高，PT时间缩短，表明这种治疗方式能改善患者凝血功能。其原因可能在于DPMAS治疗过程中，吸附剂无需直接接触血细胞，不会过度破坏血液内有形成分，可改善凝血功能。有研究发现肝损伤会增加抗SLA表达水平，且抗SLA表达与患者肝功能损害程度密切相关，其表达水平越高，提示肝功能损害越重[9]。本研究发现，小剂量激素辅助DPMAS治疗能进一步下调抗SLA表达水平。笔者认为原因在于DPMAS能吸附有毒物质，改善肝功能，而激素的应用也能间接改善肝功能，二者相互作用，能使肝功能改善效果增强，对肝细胞有保护作用，从而下调抗SLA水平。

DPMAS的并发症多，死亡率高，早期进行干预能改善预后。本研究通过观察患者并发症发生率、死亡率，发现三组比较未见差异。然而，既往有研究发现与常规对症干预相比，DPMAS能降低死亡率[10]。可能因本次研究观察时间较短，导致与既往研究结论不一致，未来将延长观察时间进一步验证。