累及肩关节的 IgG4 相关性疾病一例

何志伟 朱岩 樊根涛 钱红波

IgG4 相关性疾病 ( IgG4-related disease，IgG4-RD ) 是一种可累及多器官的免疫介导的慢性炎性纤维化疾病，其主要特征包括受累脏器表现类肿瘤样炎性肿块或管腔狭窄、组织内 IgG4 阳性浆细胞浸润、“席纹状”纤维化、闭塞性静脉炎以及可能出现的血清 IgG4 水平升高等。IgG4-RD 可发生于全身绝大多数器官如胰腺、肾脏、肝脏、肺及其间质、甲状腺、唾液腺、头颈部、淋巴结甚至脑垂体等[1]，在不同器官有不同临床症状，之前该病常因为不同的症状而被误认为其它类疾病。Kamisawa 等[2]最早于 2003 年在自身免疫性胰腺炎 ( AIP ) 的基础上首次提出 IgG4-RD 的系统性疾病概念，此后，IgG4-RD 作为整体的疾病概念得到更广泛发现和更深入的研究[3]。IgG4-RD 极少累及骨，国内仅有 1 例耳部 IgG4-RD 病变累及颞骨的报道[4]，国外也仅有少数几例 IgG4-RD 侵犯颞骨[5-7]和骨髓[2,8]的报道。我科确诊 1 例罕见的以左肱骨近端为发病部位的 IgG4-RD，现报道如下。

临床资料

患者，男，63 岁，无明显诱因出现左肩关节疼痛、肿胀伴活动受限 20 天入院。外院左肩部 X 线片 ( 图 1 )：左肱骨干骺端溶骨性破坏并累及关节面，周围软组织肿胀，考虑感染性病变。在外院按左肩关节感染给予抗生素抗炎治疗效果不佳，2018 年 5 月 3 日入我科治疗。专科检查：左肩部皮肤完整，无明显红肿，皮温正常，局部压痛、叩击痛明显，左肩关节上抬、后伸、外展等活动受限，被动活动受限伴疼痛明显，肌力、肌张力正常。实验室检查：血常规无明显异常，C 反应蛋白 12.9 mg / L 升高，结核感染 T 细胞 23.4 pg / ml 轻微升高。左肩关节 MRI示 ( 图 2 )：左肩关节在位，关节面毛糙，左侧肱骨头及肌腱附着处、锁骨局部信号异常，考虑感染性病变。因患者左肱骨干骺端骨质破坏明显，累及关节面并保守抗生素治疗不佳，行左肩关节感染清创术。术中打开关节囊后见关节囊内大量炎性坏死肉芽组织充填，无明显脓性分泌物，左肱骨大结节处骨质破坏明显，有大量黄色脂肪样组织充填。术中肉芽组织及病变组织留取部分送细菌培养及药敏，余送病理学检查。

术后病理示 ( 图 3 )：软组织内见大量成熟 IgG4 阳性浆细胞浸润，伴血管纤维组织增生，变性坏死及肉芽组织形成，可见少量死骨组织。免疫组化标记：CD138 ( 3+ )，κ ( 2+ )，λ ( 2+ )，IgG4 ( 2+ )，IgG ( 1+ )，CD55 ( - )，Ki-67 ( 20%～40% )。细菌培养阴性。患者虽然结核感染 T 细胞升高，但是无明显全身症状，无结核病史及家族史，血常规正常，加之细菌培养因子，故排除骨结核可能。血清学检查：IgG 20.7 g / L 增高，IgG4 2280 mg / L 增高。补体C3、C4 水平正常，ANA 水平正常、类风湿因子 ( RF ) 水平正常。排除类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮后，综合血清学检查及典型的病理特征，诊断为 IgG4 相关性疾病，并给予泼尼松联合甲氨蝶呤治疗。治疗方案为口服泼尼松 40 mg / 天，甲氨蝶呤 15 mg / 周，疗程 12 周。治疗2 周后，血清 IgG 降为 18.4 g / L，IgG4 降为 2090 mg / L。治疗后 4 周，患者体温由入院时 38 ℃ 恢复正常，C 反应蛋白恢复正常 ( 5.0 mg / L )，左肩关节活动受限及疼痛明显缓解。

图1 左肱骨干骺端溶骨性改变，关节面毛糙，骨质破坏，见周围软组织肿胀图2 左肱骨头及肌腱附着处、锁骨局部见片状异常信号影，T1W1 呈低信号，T2W2 呈高信号，关节囊内见积液征象，左侧腋窝多发淋巴结图3 低倍镜：纤维增生组织中可见大量淋巴浆细胞浸润及闭塞性血管纤维组织增生；高倍镜：大量 IgG4 阳性浆细胞，且 IgG4 阳性浆细胞 ＞ 50 个 / HPFFig.1 Osteolytic changes in the metaphyseal end of the left humerus, rough articular surface, bone destruction, and swelling of surrounding soft tissues.Fig.2 Abnormal patchy signals in the left humeral head, tendon attachment and clavicle, low signal in T1W1, high signal in T2W2, hydrocele in articular capsule and multiple lymph nodes in the left axilla.Fig.3 Low magnification: massive lymphocyte infiltration and occlusive vascular fibrous tissue proliferation were observed in fibroplasia tissues.High magnification: massive IgG4 positive plasma cell infiltration, IgG4 positive plasma cell ＞ 50 / HPF

讨 论

IgG4-RD 是一种罕见的可发生于全身多处脏器的自身免疫性疾病，而骨骼及肌腱受累更为少见。IgG4-RD病程较长，临床症状轻微，因不同的受累部位而异，但终末期可能发展至组织纤维化甚至器官衰竭[9]。该病例累及骨及关节的 IgG4-RD 病程较短，症状较为显著。为了评估患者全身状况，胸部及腹部 CT 检查结果无异常。提示可能是原发灶为肱骨的 IgG4-RD，并且骨原发性IgG4-RD 可能具有溶骨性影像学表现、病程短的临床特点。18F-FDGPET / CT 扫描可以更全面的评估疾病范围及治疗效果[10]。

与其它受累器官表现典型的类肿瘤样肿块相反，IgG4-RD 在骨中表现为类感染样溶骨性改变。患者关节疼痛、肿胀等临床表现较感染轻，无高热等明显全身症状，炎性指标除 C 反应蛋白轻微升高外无异常，抗生素治疗对其无效。一般的影像学方法对 IgG4-RD 与骨感染性病变难以鉴别，其诊断主要依靠病理组织学。值得注意的是，在肿瘤、炎症以及一些变态反应疾病中也有可能出现IgG4 阳性浆细胞浸润及血清 IgG4 浓度上升的情况[11-12]，所以仅根据病理及血清学不足以明确诊断 IgG4-RD。目前IgG4-RD 的诊断主要根据以下综合诊断标准[13]：( 1 ) 受累器官炎性肿块或弥漫性肿胀；( 2 ) 血清学检查 IgG4 浓度上升；( 3 ) 病理组织学检查：IgG4 阳性浆细胞＞10 / HPF且 IgG4+ / IgG 细胞比例＞40%。本例骨作为 IgG4-RD 受累器官时溶骨性表现属于诊断标准中 ( 1 ) 的特殊表现。部分 IgG4-RD 患者并不同时具备全部以上特征[14]，因此，关于 IgG4-RD 的诊断应该根据以上标准结合临床实际灵活判断。

目前糖皮质激素是 IgG4-RD 的一线治疗药物，大多数 IgG4-RD 临床表现都对其有效[15]。可以根据用药后临床表现、血清学及影像学检测选择逐渐减少剂量至维持剂量或彻底停药。一般糖皮质激素用药后症状改善显著，应当在用药后 2 周进行血清学评估。同时，应用糖皮质激素治疗后效果改善与否也可以帮助进一步鉴别诊断IgG4-RD 与其它疾病[1]。甲氨蝶呤等免疫抑制剂也常被应用于 IgG4-RD 中配合糖皮质激素使用，但目前尚无前瞻性对照研究评估证实免疫抑制剂的实际疗效[15]。对于难治性或复发性 IgG4-RD，有文献表明 B 细胞耗竭性药物如利妥昔单抗可能具有较好疗效，但仍需进一步验证[15]。虽然IgG4-RD 主要使用糖皮质激素治疗，但是对于累及骨的患者，由于骨没有丰富的血供达到有效药力和及时改善症状的需要，对于有手术指征的患者，手术也是重要的治疗方法[6]。本例对于骨原发性单灶性 IgG4-RD，术中病理明确病变性质，刮除清创后明显改善症状外，可同时减轻药力负担，术后 2 周血清 IgG 浓度及 IgG4 浓度明显下降。但是由于 IgG4-RD 病程较长，该患者目前随访时间短，远期疗效仍有待于长期随访。