肝豆状核变性（Wilson病）的治疗进展

肝豆状核变性，又称WiIson病，简称WD，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。致病基因为ATP7B，其突变导致ATP酶功能减弱或丧失，使血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起相应的临床表现，包括神经精神症状、肝生化异常、角膜K-F环、肾损害、溶血性贫血、骨骼肌肉损害等表现。目前用于治疗Wilson病的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。Wilson病一经诊断，则需终身治疗。

1  青霉胺

青霉胺是第一个用于治疗WD 药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗Wilson病的作用，常用剂量为750～1 500 mg/d，分2～3次给药。饭前1 h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2～6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。

2  曲恩汀

曲恩汀是一种螯合剂，作用与青霉胺相似，促进尿铜排泄。其标准剂量为900～2 700 mg/d，分2～3次给药，维持治疗剂量为900～1 500 mg/d，餐前1 h或餐后3 h给药。曲恩汀可用于不能耐受青霉胺的Wilson病患者，也可作为初治时即存在失代偿期肝硬化患者的首选治疗药物。

3  四硫钼酸铵

四硫钼酸铵（TM）是很强的驱铜剂，可与血清铜结合、抑制胃肠道中铜离子的吸收、阻止组织细胞对循环中铜的摄取。TM可直接减少或逆转分泌型金属酶的铜释放，小剂量可解离与金属硫蛋白结合的铜，高剂量TM则可促进不可溶性铜复合物形成并沉积于肝脏。TM是一种试验性药物，临床应用经验有限。TM可能存在骨髓抑制、肝毒性等不良反应。此外由于一过性大量铜移除，可能引起神经系统功能障碍。

4  锌剂

锌剂可干扰肠道摄取铜。锌剂可诱导肠上皮细胞产生一种富含半胱氨酸的金属硫蛋白，为内生性金属离子螯合剂，与锌剂相比，这一螯合剂和铜具有更强的亲和性，因此优先与肠上皮细胞内的铜结合，从而抑制铜被吸收入门脉系统，而随肠上皮细胞脱落并进入肠腔而通过粪便代谢。此外锌剂诱导肝细胞产生金属硫蛋白，可與过剩且产生毒性的铜结合，从而减轻肝细胞损伤。推荐剂量为锌元素150 mg/d。体重<50 kg的儿童给药剂量为锌元素75 mg/d，3次/d，餐前30 min给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。

5  肝移植

Wilson病导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。