鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP的可行性及安全性

刘宇凡

【摘要】 目的：探討鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪在特发性面神经麻痹（idiopathic facial paralysis，IFP）治疗中的可行性及安全性。方法：选择2014年6月-2017年6月本院收治的45例IFP患者为研究对象，按照随机数字表法将患者分为试验组（23例）及对照组（22例）。对照组给予地塞米松、阿昔洛韦等常规药物治疗，试验组在此基础上应用鼠神经生长因子联合盐酸川芎嗪治疗，通过观察两组的H-B分级、中医病证诊断评估疗效、面神经的传导速度改善情况及安全性相关不良反应的差异，分析其临床意义及影响。结果：治疗前，两组H-B面神经功能分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。试验组的组H-B分级法、中医病证诊断的总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，试验组RI潜伏期显著短于治疗前，且试验组短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP效果肯定，无不良反应，能更好改善患者症状，安全可行，值得临床推广应用。

【关键词】 鼠神经生长因子; 盐酸川芎嗪; IFP; 可行性; 安全性

【Abstract】 Objective：To explore the feasibility and safety of Rat Nerve Growth Factor combined with Ligustrazine Hydrochloride in the treatment of idiopathic facial paralysis（IFP）.Method：45 patients with idiopathic facial paralysis in our hospital from June 2014 to June 2017 were selected as subjects and randomly divided into experimental group（23 cases）and control group（22 cases）.The control group was given conventional drugs such as dexamethasone and acyclovir.The experimental group applied Rat Nerve Growth Factor in combination with Ligustrazine Hydrochloride on the basis of this.By observing the difference between H-B classification method，TCM syndrome diagnosis standard，facial nerve conduction velocity improvement and safety-related adverse reactions under the two treatment modes，the clinical significance and impact were analyzed.Result：Before treatment，there was no significant difference in H-B facial nerve function grading between the two groups（P>0.05）;after treatment，there was significant difference between the two groups（P<0.05）.The total effective rate of H-B grading method and TCM syndrome diagnosis in the experimental group were higher than those in the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.After treatment，RI incubation period of the experimental group was significantly shorter than that before treatment，and the experimental group was shorter than that of the control group，with statistically significant differences（P<0.05）.Conclusion：Rat Nerve Growth Factor combined with Ligustrazine Hydrochloride in the treatment of IFP has positive effect and no adverse reactions，can better improve the symptoms of patients，safe and feasible，it is worthy of clinical application.

【Key words】 Mouse Nerve Growth Factor; Tetramethylpyrazine Hydrochloride; Idiopathic facial paralysis; Feasibility; Safety

First-authors address：Jiexi Peoples Hospital，Jiexi 515400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.05.004

特发性面神经麻痹（idiopathic facial paralysis，IFP），是一种因面神经非特异性炎症导致患侧面部周围性面瘫为主要特征的临床疾病[1]，常急性发病，表现出额纹变浅、眼裂扩大、闭目露白、不能皱眉、鼓腮漏气、口角歪斜等临床症状，严重影响患者正常生活和工作。应用糖皮质激素、抗病毒类药物及神经营养剂是目前临床常规的治疗手段[2]，其治愈率可达到70%左右，但是仍有不少患者出现面肌痉挛、面肌联带运动及鳄鱼泪征等后遗症，成为家庭和医疗的难题。近年来，陆续有鼠神经生长因子在IFP中应用的报道，称其具有营养神经、促进神经修复方面的作用[3]，而川芎嗪作为“行气、活血、化瘀”的一种中药成分，与IFP“经络不通、气血瘀滞”对症[4]，另外，已有国内外研究在川芎嗪抗血管痉挛、神经细胞保护、海马结构恢复等方面取得肯定成果[5]，也为临床IFP治疗提供了新的思路。为此进行本组研究，对鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP的可行性及安全性进行探索。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年6月-2017年6月于本院诊断并收治的45例IFP患者为研究对象，诊断均符合《内科疾病诊断标准》《中医内科学》及《实用中西医结合神经病学》IFP诊断标准[6]。纳入标准：（1）符合特发性IFP的临床诊断标准;（2）均属急性发病，病程1周内，未经治疗;（3）单侧发病。排除标准：（1）影像学、血清学检查证实为感染致病患者;（2）脑血管意外及颅内肿瘤等其他原因所致的继发性面神经麻痹;（3）治疗药物及方法存在禁忌证或不能耐受，不能完成治疗的患者;（4）伴其他严重心肝肾功能不全等基础疾病，或伴其他组织脏器原发性、恶性肿瘤性疾病。按照随机数字表法将患者分为试验组（n=23）与对照组（n=22）。本研究已通过医院伦理委员会批准进行。患者知情同意并签署治疗同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予地塞米松磷酸钠注射液（生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，批准文号：国药准字H33021095，规格：1 mL︰2 mg）10 mg+0.9%氯化钠注射液（生产厂家：四川科伦药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20123407，规格：1 000 mL︰9 g）100 mL，静滴，1次/d;阿昔洛韦片[生产厂家：瑞阳制药（上海）有限公司，批准文号：国药准字H31020646，规格：0.2 g]，口服，0.2 g/次，2次/d;甲钴胺片（生产厂家：上海新亚药业闵行有限公司，批准文号：国药准字H20052207，规格：0.5 mg），0.5 mg/次，口服，3次/d;TDP理疗患者患侧（离患者病侧面约30 cm），30 min/次，2次/d。

1.2.2 研究组 在对照组基础上，加用鼠神經生长因子[生产厂家：舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，批准文号：国药准字S20060023，规格：30 μg（15 000 U）]，30 μg+0.9%氯化钠注射液2 mL，肌注，1次/d;川芎嗪注射液（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11021798，规格：2 mL︰40 mg）40 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，静滴，1次/d。

两组治疗时间均2个疗程，14 d为1个疗程。

1.3 观察指标与评价标准 （1）采用House-Brackmann（H-B）分级法评估患者治疗效果。痊愈：H-B分级等于Ⅰ级;显效：H-B分级等于Ⅱ级，或分级提高≥2级。有效：H-B分级等于Ⅲ级，或分级提高只1级（治疗前H-B≥Ⅳ级）。无效：H-B分级提高<1级[7]。总有效=痊愈+显效+有效。（2）H-B面神经功能分级系统标准。Ⅰ级（正常）：两侧对称，面神经支配区各肌群功能正常;Ⅱ级（轻度功能异常）：轻度面肌无力，面部静止时双侧对称，轻力闭眼可完全闭合，用力做表情时面部轻度不对称，轻微的面肌联带运动，无面肌痉挛或挛缩;Ⅲ级（中度功能异常）：面部静止时双侧对称，用力闭眼能完全闭合，可有抬眉不能，随意表情时双侧较明显的不对称，患侧口角轻度下垂，可有较明显的联带运动或痉挛;Ⅳ级（中重度功能异常）：明显可见的面肌瘫痪，面部静止时双面部对称，用力闭眼时不能完全闭合，不能抬眉，前额无运动，随意表情时双侧明显不对称，双侧口角完全不对称，严重的联带运动或痉挛;Ⅴ级（重度功能异常）：面神经支配区仅有轻微的可见运动，面部静止时双侧亦不对称，眼睑不能完全闭合，口角仅有轻微运动，通常无联带运动，无挛缩和痉挛;Ⅵ级（完全麻痹）：面神经支配区肌群功能完全丧失，张力消失，可有肌肉萎缩，无联带运动、挛缩和痉挛。（3）依据《中医病证诊断疗效标准》制定疗效标准如下，痊愈：临床症状消失，面部表情肌的运动功能恢复正常，左右面颊对称;有效：临床症状基本消失，面部外观基本恢复正常;无效：临床症状无明显改善或加重[8]。总有效=痊愈+有效。（4）肌电图检测瞬目反射时间，即R1潜伏期，观察面神经的传导速度改善情况。（5）安全性指标：①检测治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能变化并比较差异;②观察治疗前后是否存在面瘫方面直接相关的不良反应并进行比较;③观察记录治疗过程中出现的不适主诉情况并比较。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，等级资料的比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 试验组23例，其中男15例，女8例，年龄33～68岁，平均（48.32±15.21）岁;对照组22例，其中男13例，女9例，年龄32～68岁，平均（47.91±14.74）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患者H-B分级法评定的疗效比较 治疗前，两组H-B面神经功能分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。试验组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组中医病证诊断疗效比较 试验组痊愈率、总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组面神经的传导速度改善情况比较 治疗前，两组RI潜伏期比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，试验组RI潜伏期显著短于治疗前，且试验组短于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 两组安全性比较 （1）对照组出现1例面瘫方面直接相关的不良反应（面肌痉挛），观察组未出现不良反应，两组比较差异无统计学意义（字2=1.07，P>0.05）;（2）检测治疗前后所有患者的血常规、尿常规、肝功能、肾功能均正常;（3）治疗过程中，两组患者均无明显不适主诉。

3 讨论

面神经为第七对脑神经，主要支配面部表情肌，临床表现依受损节段也会出现相对应的神经分支缺失症状，轻重不同[9]。现代医学对周围性面瘫的病因研究尚未明确，但主要有微循环障碍说、病毒感染说、免疫学说、神经源性学说、遗传因素等5类假说，其病理改变主要为神经脱髓鞘、水肿、轴突变性[10]。经治疗后多数预后较好，70%的患者在2个月内达到正常的面部功能，几乎所有患者在发病6个月时出现不同程度的功能恢复。但部分患者发病后伴有味觉障碍、听觉过敏等障碍，治疗后出现联带运动、面肌痉挛、鳄鱼泪、面肌萎缩等后遗症[11]，影响患者身心健康。

IFP的经典治疗原则为改善局部血液循环，减轻面神经水肿，缓解神经受压，促进神经功能恢复[12]。而且早期、及时的治疗，预后相对较好。治疗方式有药物治疗、物理治疗及手术治疗三种，但仍以药物治疗为主。本研究即在地塞米松消炎、阿昔洛韦抗病毒、甲钴胺营养神经、理疗消肿的基础上，应用鼠神经生长因子和川芎嗪进行的。结果表明：治疗前，两组H-B面神经功能分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）;而治疗后两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）;试验组痊愈率、总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），充分说明鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP的效果肯定。这主要是因为神经生长因子是维持神经元存活、促进神经生长的必需物质，而鼠神经生长因子是一种提炼于小鼠颌下腺中的生物活性蛋白，它与人体神经生长因子同源性可达90%以上[13]。鼠神经生长因子主要是通过增加机体自由基活性，可抑制神经元的坏死和凋亡，减轻神经元及神经功能的再损伤，也可通过恢复损伤的髓鞘，重构麻痹的面神经，并加快神经修复速度，最大程度地恢复原有的神经功能，兼有营养神经元和促进轴突生长的双重生物学效应，有利于稳定机体內环境[13]。应用中医病证诊断标准评价其疗效，结果表明鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP有效率高于常规治疗，考虑认为，中医讲IFP病机内因为正气不足，营血亏虚，络脉空虚，外因是风寒、风热之邪乘虚侵袭面部经络，致使经络受损而不通、气血阻滞，经筋失荣失养、筋肉纵缓不收而发病[14]。故其治疗原则应以疏经通络，祛风散寒，调和气血，濡养筋脉为主。虽然根据辨证施治、辨证分型，中医内服药治疗尚没有统一方案，但通过祛风散寒、顺气通络、除湿减轻水肿等中医手段，中药治疗效果总体值得肯定[15]。本研究选择川芎嗪即取自中药川芎，其本身具有活血、化瘀、通络作用，而国内外最新的研究，kumar等[16]表示川芎嗪具有明确的神经营养和神经保护活性;文献[17-18]研究发现，川芎嗪能透过血脑屏障，刺激神经、血管生长因子，同时降低毛细血管的通透性，改善机体的缺血、缺氧状态，从而减轻受损神经再损伤。本研究应用鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP，结果即证实，鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP的可行性，通过肌电图检测瞬目反射时间，观察发现面神经的传导速度方面，试验组改善明显优于对照组，也证明其疗效的肯定，其对于改善循环、抗炎、抗渗出、减轻神经水肿的作用肯定[19]，效果更佳。而通过检测治疗前后血常规、尿常规、肝功能、肾功能变化、患者不适主诉及面瘫方面直接相关的不良反应发生情况，仅常规治疗中出现1例面肌痉挛，与观察组比较差异无统计学意义（P>0.05），总体而言，与常规治疗一样，鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗IFP在本研究中未发生明显不良后果，安全可靠，而面瘫方面直接相关的不良反应的差异，可能需要大样本进一步证实。

另外，由于试验样本量所限，关于鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪在不同就诊时间、受损部位、损伤程度对临床效果、预后方面的影响未做区分进一步研究，是试验的不足之处;同时针灸疗法，能否联合鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪提高满意疗效，其可行性与安全性如何[20]，也是下步研究一个方向。

总而言之，鼠神经生长因子结合盐酸川芎嗪治疗面神经麻痹，疗效显著，无不良反应，能更好改善患者症状，安全可行，值得临床推广。

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（收稿日期：2018-07-09） （本文编辑：张爽）