失眠颗粒对昼夜节律紊乱性睡眠障碍的调节作用研究*

余 华， 陈 钧，吴甲锋，周 辉，董 静

1.陕西省中医医院(西安 710003)；2.陕西省商洛市柞水县中医医院(商洛 711400)；3.陕西省汉中市西乡县人民医院(汉中 723500)；4. 西安市第五医院(西安 710082)

由个体睡眠-觉醒周期与所处环境不协调而引起的睡眠障碍称为昼夜节律失调性睡眠障碍。从其临床表现，常见的有睡眠时相的滞后、睡眠时相的超前及无规律型睡眠-觉醒节律三种。昼夜节律紊乱性睡眠障碍的确切发病机制目前仍不完全清楚，但主要由人体自身的稳态和内部昼夜节律来决定[1]。本研究主要研究对象是医院轮转倒班的医护人员，这类人群长期昼夜倒班引起睡眠障碍，属于昼夜节律紊乱性睡眠障碍，临床表现为入睡困难、多梦、早醒，伴有头痛、头昏、心悸、健忘、神疲乏力等症。长期以来，可能出现与之相关的心血管、癌性病变[2-3]等恶性转归；现今已经成为不容忽视的公共健康问题。治疗方面，西医首选镇静催眠药，这类药物起效快，但长期服用又有成瘾性、药物依赖等弊端； 故中医治疗成为睡眠障碍课题中的研究热点[4]。我科(陕西中医医院脑病科)利用中医辨证施治的优势，应用失眠颗粒联合西医治本病[5]，取得了显著疗效，现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取我院2017年5月至2018年5月符合西医昼夜节律失调性睡眠障碍诊断的医护人员60名。随机将患者分为对照组和治疗组，各30例。对照组中男13例，女17例；年龄 20～65岁，平均年龄(35.04±1.46)岁；睡眠时相的滞后11例，睡眠时相的超前12例，无规律型睡眠-觉醒节律7例。治疗组中男14例，女16例；年龄20～65岁，平均年龄(34.10±1.01)岁；睡眠时相的滞后13例，睡眠时相的超前11例，无规律型睡眠-觉醒节律6例。两组患者一般资料睡眠障碍类型、年龄、性别等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。

西医诊断标准[6]：内源性生理节律和外部环境因素的不一致，不能保持稳定的24 h睡眠-觉醒模式，影响了睡眠的入睡时间、持续时间及睡眠的深度；生理节律的改变造成了入睡困难、多梦、早醒或白天出现嗜睡；睡眠障碍损坏了日间生活、工作或其他方面的正常功能。

中医辨病标准：参考《中医病症诊断疗效标准》中不寐的诊断标准[7]，轻者入睡困难、或入睡早醒、或睡而多梦，重者彻夜不眠，症状持续3周以上。常影响正常日间生活、工作，伴有相关躯体症状，如头昏、神疲乏力、头痛、心悸、健忘、心神不宁等症。本病常有情志不遂、病后体虚、劳倦、饮食不节等诱发因素。

纳入标准：①符合西医昼夜节律失调性睡眠障碍诊断；②体格检查及相关实验室检查排除躯体疾病引起的失眠；③匹兹堡睡眠质量指数量表评分≥8分；④18≤年龄 ≤60岁；⑤初中以上文化者；⑥患者自愿参加临床试验，并签署知情同意书者。如果以上任何一项答案为“否”，此受试者不能纳入本研究。

排除标准：①合并周期性肢体运动障碍、睡眠呼吸暂停低通气综合征等其他睡眠疾患或矛盾性睡眠障碍亚型者；②合并躯体疾病或脑器质性疾病者；③近一周内曾使用任何镇静催眠药物、长效抗精神病药物者；④近两周内曾使用任何抗焦虑、抗抑郁药物者；⑤排除由酒精或咖啡浓茶等生活因素所致的睡眠障碍者；⑥妊娠及哺乳期妇女，月经期妇女待非月经期再行测评；⑦正在参加其它药物临床试验者。如果以上任何一项答案为“是”，此受试者不能参加本研究。

2 治疗方法

2.1 对照组:给予西医基础治疗即认知行为疗法及睡眠指导治疗[8],在此基础上口服安慰剂(我院制剂室生产)，其主要成分是淀粉及耦合剂；规格、性状等同失眠颗粒；用法：口服，每次10 g，1 d 2次，治疗28 d。

2.2 治疗组:给予西医基础治疗即认知行为疗法及睡眠指导治疗,在此基础上口服失眠颗粒，系我院自产制剂， 此药由丹皮、栀子、黄芩、柴胡、郁金、茯苓、白芍、白术、炒枣仁、柏子仁、远志、川芎、当归、龙骨、牡蛎、合欢皮、甘松等组成(规格：10 g；批准文号：陕药制字Z20130054)； 口服，每次10 g，1 d 2次，治疗28 d。

用药前应检查肝肾功能和血尿常规，用药后还需监测血尿常规、肝肾功能。并记录不良反应事件。

3 观察指标 本临床试验结合ESS[10]、ISI[11]、 PSQI三个量表来客观记录患者睡眠质量；其中 ESS量表用于评价睡眠剥夺和嗜睡的程度；本量表包括包括8个评估问题，每个问题均以0～3分4分制进行评估；最后评分是将以上8种情况相加；0～9正常，10～13轻度，14～19中度，20～23重度；ISI量表用于失眠严重程度的评分；本量表包括7个评估问题，每个问题均以0～4分5分制进行评估；总分范围是0～28；0～7没有临床上显著的失眠症， 8～14阈下失眠症，15～21临床失眠症(中重度)，22～28临床失眠症(重度)；PSQI量表是评估被试者最近1个月的睡眠质量,本量表包括5个他评条目和19个自评条目，共24项，总分范围0～21分，其中≤10分表示睡眠较好、11～15分表示睡眠一般、16～21表示睡眠较差。

根据中医症状评分量表[12]进行中医症状评分。各项得分相加总分即为该患者中医证候评分得分。具体评分标准：1～7项中(①睡眠不安、②头痛、③头晕、④心悸、⑤健忘、⑥多梦、⑦神疲乏力)， “无”均计0分，第1项作为主症，“轻”、“中”、“重”，分别计2、4、6分；第2～7项，“轻”、“中”、“重”三个级别分别计1、2、3分。8～9项[舌苔(舌红苔少或舌红苔黄或舌红苔薄)；脉象(脉弦数或弦细或细弱)]，分级为 “无”“有”，分别为0、1分。

以上西医量表及中医症状评分分别在患者入组第1天、治疗结束第28天时给予患者评分。

4 疗效标准 按照《中药新药治疗失眠的临床试验指导原则》的标准[9]。临床痊愈：睡眠时间恢复正常(夜间睡眠时间增加至6 h以上)，入睡深沉，醒后体力强盛、精神充足。显效：睡眠质量明显好转，睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度增加。有效：失眠症状减轻，入睡时间较前增加，但不足3 h。无效：失眠症状无明显改善甚至较前加重。总有效率= (痊愈例数+显效例数+有效例数) / 总例数×100%。

结 果

1 两组治疗前后ESS 、ISI 、PSQI评分比较 见表1。治疗前，两组患者ESS评分、ISI评分、PSQI评分比较无明显差异(P>0.05)，治疗后，两组患者的ESS评分、ISI评分、PSQI评分均显著降低，且治疗组低于对照组 (P<0.05)。

2 两组患者治疗总有效率比较 见表2。对照组总有效率低于治疗组(P<0.05)，差异具有统计学意义。

3 治疗前后两组中医症状评分比较 两组中医症状治疗组和对照组纳入例数分别如下，睡眠不安分别30例、30例；头痛27例、28例；头晕19例、18例；心悸24例、23例；健忘23例、25例；多梦22例、20例；神疲乏力26例、28例；舌质(质红苔黄或薄或少)26例、25例；脉象(脉弦数或弦细或细弱)25例、24例。

表1 两组治疗前后ESS评分、ISI评分、PSQI评分比较 (分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

表2 两组总疗效比较表[例(%)]

表3 两组治疗前后中医症状评分比较

注：与同组治疗前比较，△P<0.01，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05

讨 论

医护轮班作为职业环境的组成部分，虽然是减轻人力短缺、提升服务效率的有效对策[13]，但日夜班次不断变化易破坏人体正常生物规律，引起昼夜节律紊乱，产生生理、心理和社会等一系列问题。因此，积极预防及治疗睡眠障碍，改善昼夜节律紊乱性睡眠障碍患者的预后已成为医生研究的重要方向。

睡眠障碍隶属于中医“不寐”；不寐轻者入睡困难，多梦，早醒，重则彻夜不寐。常影响人们的正常工作、生活、学习和健康。轮班医护人员的劳逸失调，引起脏腑机能紊乱，气血失和，阴阳失调，阳不入阴而发不寐。《金匮要略·血痹虚劳病》中，有“虚劳虚烦不得眠”的论述；《景岳全书·不寐》中指出：“劳倦思虑太过者，必致血液耗伤，神魂无主，所以不眠”；《类证治裁·不寐》也说：“思虑伤脾，脾血亏损，经年不寐”。现代中医师韩祖成[14]认为虚证与心脾肝肾阴血不足而致心神失养、脑海失滋密切相关；左常波等[15]认为肝主疏泄，若肝疏泄功能紊乱，可引起气机不畅，水火失济，气血紊乱，气郁阻滞则寐不能安。现总结不寐的病位主要在心，涉及肝胆脾胃肾，病性有虚有实，且虚多实少。治疗以补虚泻实，调整脏腑阴阳为原则。失眠颗粒是我院脑病科创制的自产制剂，此药由丹皮、栀子、黄芩、柴胡、郁金、茯苓、白芍、白术、炒枣仁、柏子仁、远志、川芎、当归、龙骨、牡蛎、合欢皮、甘松等组成，全方疏肝清热、养心安神，用于失眠症肝郁化热、心神失养型。方中柴胡、郁金、合欢皮疏肝解郁、调和肝脾；白芍、当归柔肝缓急、养血敛阴；川芎、甘松活血；白术、茯苓、甘草健脾助运；黄芩、丹皮、山栀清泻肝热、血中之伏火；远志、枣仁、柏子仁、龙牡养心安神。全方养血健脾、疏肝清热，佐以安神。用于肝郁血虚生热所致不寐证。本研究用失眠颗粒治疗昼夜节律紊乱睡眠障碍，取得较为显著的临床临床效果。

本研究发现，治疗组总有效率高于对照组。治疗前，两组患者ESS(爱泼沃思睡量表)、ISI(失眠严重指数量表)、PSQI(匹兹堡睡眠质量指数)评分比较无明显差异，治疗后两组患者的ESS、ISI、PSQI评分均显著降低，且治疗组低于对照组。从中医证候评分比较，治疗后，治疗组的睡眠不安、头痛、心悸、多梦、神疲乏力、舌质红苔黄或薄或少、脉弦数或弦细或细弱中医症状评分显著降低；头晕、健忘有统计学差异；对照组的睡眠不安、头痛显著降低；心悸、多梦、神疲乏力、舌质红苔黄或薄或少、脉弦数或弦细或细弱明显降低，治疗后，治疗组的睡眠不安、头痛等评分均显著低于对照组。表明，昼夜节律失调性睡眠障碍患者在基础治疗同时服用失眠颗粒，可以明显改善睡眠不安、头痛、心悸、多梦、神疲乏力、舌质红苔黄或薄或少、脉弦数或弦细或细弱等中医病证，降低患者ESS、ISI、PSQI相关睡眠量表评分，未发现明显不良反应，减轻可患者痛苦，值得进一步研究。本研究不足，基于人力、物力等客观因素限制，治疗为期仅28天，周期相对较短；相信适当增加治疗疗程，则治疗效果较本研究更加明显。