生地黄制剂对前列腺癌晚期患者血清标志物的改善作用与安全性研究*

史建华，刘瑞强，尹茂轩，杨帮东 ，李冠军

1.河南省濮阳市人民医院泌尿外科(濮阳 457000);2.南阳医学高等专科学校第一附属医院泌尿外科(南阳 473000)

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性老年患者常见的恶性肿瘤，欧美地区本病发病率居于男性恶性肿瘤的第一位，病死率居于第二位[1-3]。近些年来，我国老龄男性逐年增多，随着生活条件的改善及患者自我防范意识的提高，PCa的检出率和病死率也呈现明显增高趋势，现已位于泌尿系统恶性肿瘤的第3位，PCa的医学科学研究已成为各国的热门课题[4-6]。晚期的PCa手术已不能根治，西医的内分泌调理是其重要的临床治疗手段，此治疗方法不良反应较重，使患者的生活、生存质量严重下降，患者越来越难以接受此种治疗方法，中医药在改善患者的生存、生活质量、副反应小的治疗方式、以及延长生命的存活期等方面有着显著优势。中医中药联合西医的内分泌治疗既可减低内分泌治疗的副反应，又可逐步消减患者对激素的依赖，以对激素的非依赖性来延长PCa的治疗时间。我院针对晚期PCa症状采用生地黄复方制剂联合西医的内分泌治疗，取得了较明显的疗效，现将相关结果汇报如下。

资料与方法

1 一般资料 选取本院2016年1月至2017年6月间收治的96例前列腺癌晚期患者作为观察资料，将入选患者依据随机数字法均分对照组与观察组，每组各48例。对照组：年龄为54～79岁，平均(68.12±8.63)岁；病理类型：腺癌41例，鳞癌7例；临床分期：C期11例，D1期31例，D2期6例。观察组：年龄为55～81岁，平均(69.01±8.94)岁；病理类型：腺癌42例，鳞癌6例；临床分期：C期12例，D1期27例，D2期9例。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。

诊断标准：《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[7]。纳入标准：①符合上述诊断标准且经本院影像学、病理及细胞学检查确诊为PCa，临床分期为 C期、D期；②年龄≥18岁的成年患者；③不符合实施根治性手术治疗及放射性治疗的患者；④根治性手术后又复发但无法再实施局部治疗的患者；⑤取得知情同意文件并同意入组配合治疗者。排除标准：①PCa终末期KPS评分小于60分及老年痴呆患者；②PCa合并其它器官原发性恶性肿瘤患者；③符合非激素依赖型PCa的诊断标准；④合并严重的心、脑血管疾病，肝、肾功能严重受损、造血功能障碍等严重疾病；⑤精神疾病患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂(批准文号：H20100314)3.6 mg，腹前壁皮下注射，1次/4周；比卡鲁胺(国药准字H20060983)50 mg/次，1次/d，口服；乌苯美司(国药准字H19980092)30 mg/次，2次/d，口服。连续口服6个月。

2.2 观察组：在上述对照组治疗的基础上加用自拟生地黄复方制剂。方剂组成：生地60 g，生黄芪50 g，白花蛇舌草、败酱草各30 g，丹参15 g，丹皮、赤芍、威灵仙各12 g，僵蚕、姜黄、火麻仁、炙甘草各10 g，蝉蜕、生大黄各6 g。由本院中药房使用煎药机统一制备为240 ml×2袋汤剂，于早、晚各温服1袋，1 d1剂，连续治疗6个月为1个疗程。

3 观察指标 治疗1个疗程后，评估两组临床疗效，同时观察组治疗前、后两组患者血清标志物：前列腺特异抗原(PSA)、游离前列腺特异性抗原(f-PSA)表达水平，免疫指标：血红蛋白(Hb)、T细胞亚群：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与NK细胞水平、症状程度、生活质量、情绪状态及中医证候积分的改善情况，统计两组患者治疗期间不良反应发生情况。

PSA、f-PSA均采用德国罗氏Cobas e411电化学发光全自动免疫分析仪测定，Hb选用迈瑞BC-5300型全自动血液细胞分析仪检测，T细胞亚群及NK细胞选用贝克曼库尔特EPICS-XL型流式细胞仪测定。

症状程度依据《国际前列腺症状评分表》(IPSS)评估[8]。得分越高表明前列腺症状越严重。生活质量与情绪状态依据QLQ-C30量评估[9]。得分越高表明质量、状态越不理想。中医证候积分依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》评估[10]。得分越高表明证候越严重。

4 疗效标准 依据RECIST标准进行评估[11]。全部病灶消失且维持至少4周为完全缓解(CR)，各病灶总和缩小30%且维持至少4周无增长为部分缓解(PR)，未达PR标准也未达进展(PD)标准为稳定(SD)，各病灶总和增长20%及以上为PD；CR与PR之和为总有效率(RR)，CR、PR、SD之和为局部控制。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 见表1。两组总有效率与局部控制率均无统计学差异(P>0.05)；观察组整体疗效较对照组理想(P<0.05)。

2 两组患者治疗前后血清标志物与Hb水平比较 见表2。治疗前两组患者血清标志物与Hb水平均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者PSA、f-PSA、Hb均较前改善(P<0.05)，观察组PSA、f-PSA、Hb均优于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

注：组间比较，★P<0.05

表2 两组患者治疗前后血清标志物与Hb水平比较

注：组内与治疗前比较，☆P<0.05；组间治疗后比较，★P<0.05

3 两组治疗前后T细胞亚群与NK细胞比较 见表3。治疗前两组患者T细胞亚群与NK细胞均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞均较治疗前恶化(P<0.05)，观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞均较治疗前改善(P<0.05)，观察组T细胞亚群与NK细胞均优于对照组(P<0.05)。

4 两组生活质量、中医证候与 I-PSS比较 见表4。治疗前两组患者生活质量、中医证候与 I-PSS均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组患者生活质量、中医证候与 I-PSS均较前改善(P<0.05)，观察组各项指标均优于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后T细胞亚群与NK细胞比较

注：组内与治疗前比较，☆P<0.05；组间治疗后比较，★P<0.05

表4 治疗前后两组患者生活质量、中医证候与 I-PSS比较(分)

注：组内与治疗前比较，☆P<0.05；组间治疗后比较，★P<0.05

5 不良反应 两组均未见严重不良反应，对照组乏力、恶心、呕吐等不良反应发生率为29.17%(14/48)，观察组仅5例患者发生轻微恶心及呕吐，不良反应发生率为10.42%(5/48)，观察组不良反应发生率低于对照组(χ2=5.315，P<0.05)。

讨 论

PCa是人类一种特有的疾病，美国PCa发病率居于世界第1位，其病死率仅次于肺癌。我国老年男性PCa的发病率在逐年上升，已高达194%，高居泌尿系统恶性肿瘤的第二位[12-14]。目前PCa也是发病率升高最快的恶性肿瘤。该病发病隐匿，被检出已多属晚期，多已出现局限或远处转移，已丧失了手术根治的机会，因此目前内分泌治疗PCa已成为晚期患者主要的治疗手段，其具体措施包括去势术治疗、去势药物治疗、内分泌间歇治疗以及最大限度的阻断雄激素疗法。内分泌治疗有一定弊病，患者会产生诸多副反应，主要有免疫力下降、精神抑郁、贫血乏力、自汗盗汗、潮热、食欲减退等等。这使患者的体质及生活质量受到严重影响。乌苯美司是从链霉菌属培养液中经分离所获取的二肽化合物，该化合物具有竞争性的抑制氨肽酶B及亮氨酸肽酶，可增强T细胞的生理功能，可增强NK细胞的活性以加大其杀伤力，并且可增加合成集落的刺激因子之力度从而刺激骨髓，使骨髓细胞的再生、分化能力增强。虽然乌苯美司的抗肿瘤机制目前尚不完全明确，但其作用机制应该是可干扰癌细胞的代谢，抑制癌细胞的增生，促进癌细胞的凋亡，并提高人体的免疫功能，激活免疫细胞因子的生理活性并促其快速生成与分泌，促进人体抗肿瘤免疫效应。乌苯美司作用于PCa类似中医扶正祛邪的治疗法则。

中医认为本病根据证候表现应属“癥瘕”、“积聚”、“毒疮”、“癃闭”等[15]。在中医病理学定位应为本虚标实证兼虚实错杂证。中医中药治疗本病无论在培补正气、软坚散结、活血化瘀、解毒消岩诸方面均有一定优势，可达到祛邪而不伤正、纠正因放化疗引起的各种副反应、提高患者体质、延长患者生命等方面均有较好效果，本院治疗PCa即是在对照组治疗的基础上加用中药“生地黄复方制剂”，产生了较好疗效。方中生地、生黄芪养阴生津、凉血止血、补气升阳、托疮生肌。白花蛇舌草性寒味苦、淡，主要功效有消痛散结、清热解毒、利尿除湿，尤其善于治疗多种类型的炎症。败酱草清降、且有行散之性，既有清热解毒功效又可活血散瘀尤其善消内痈、去腐消脓。丹皮、赤芍活血凉血、清热化瘀、清除败血可杀灭多种细菌。威灵仙辛散善走、走而不守、性温通利，通行十二经，僵蚕、姜黄、蝉蜕、生大黄为方剂升降散，治瘀水互结，治水治血、当先治其气，促进气机之升降。火麻仁润肠通便减轻盆腔压力。丹参活血化瘀、养血补血。炙甘草补中益气、调和诸药。

本次研究结果表明，观察组患者整体疗效水平优于对照组，说明应用生地黄复方制剂可进一步提高患者的临床疗效，但本组资料表明两组患者的局部控制率与总有效率未见统计学差异，我们认为与治疗周期相关，有待于进一步长期临床研究验证。通过治疗两组患者的PSA、f-PSA、Hb均较前改善，提示西药治疗方案可有效改善患者血清标志物与Hb水平，联合应用生地黄复方制剂后可得到进一步改善。治疗后对照组患者的T细胞亚群与NK细胞可见恶化，主要与随着患者病情的进展以及西药对患者免疫性细胞的不良作用等因素相关。而观察组患者治疗后T细胞亚群与NK细胞均有所改善，提示生地黄复方制剂具有明确的提升患者免疫功能的作用，因此治疗后观察组患者的T细胞亚群与NK细胞均优于对照组，同时也为提高临床疗效、改善患者生活质量提供了必要条件。通过比较可知，治疗后观察组患者的中医证候积分、生活质量与情绪功能及I-PSS均优于对照组，提示生地黄复方制剂可有效减轻患者的临床症状程度与中医证候，提高患者的生活质量与情绪功能。同时观察组不良反应发生率低于对照组，说明联合应用生地黄复方制剂安全可靠。