知葛通脉颗粒治疗糖尿病周围神经病变临床研究*

徐 磊,李 骥,梁志强,曹烨民

上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管病科(上海 200082)

糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)发病机制十分复杂，目前认为糖代谢紊乱后的蛋白质非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神经组织缺血缺氧等与之有重要关系。在全球范围内的糖尿病患者有，有超过25%患者可能存在DPN等糖尿病并发症，肢体末端疼痛、麻木是DPN的主要症状。由于DPN发生机制较为复杂，西医治疗DPN多以抗氧化、改善微循环、营养及修复神经等治疗手段，对于病因或者症状尚无理想的治疗方案[1]。因此对于DPN而言，寻找一种有效、简单的治疗方法迫在眉睫。奚九一教授结合多年临床研究，提出“脾肾两虚，筋脉失养”以致DPN的理论以及“健脾补肾，滋养筋脉”的治疗原则。在该理论的指导下创立中药有效方，结合现代研究成果，在临床不断优化，形成院内制剂知葛通脉颗粒用于DPN的临床治疗，效果报道见下文。

资料与方法

1 一般资料 研究对象选择为上海中医药大学附属上海中西医结合医院脉管病科于2016年10月至2018年10月诊治的糖尿病伴周围神经病变的患者共计120例。将患者按随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。治疗组男性31例，女性29例；年龄33～72岁，平均(58.36±5.12)岁；病程3～18年，平均病程(5.29±1.87)年。对照组男性32例，女性28例；年龄35～71岁，平均(5.53±1.72)岁；病程2～19年，平均病程(5.41±1.66)年。两组患者基线资料之间的差异均不具有统计学的意义(P>0.05)。

西医诊断标准：所有研究对象的西医诊断均结合临床症状及体征并根据《中国2型糖尿病防治指南》2013版[2]：①有明确的糖尿病病史；②临床症状和体征与DPN的表现相符；③诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；④根据有无临床症状，以周围神经相关踝反射、针刺痛觉等5项检查中任1项或2项异常诊断DPN。⑤排除其他原因的神经病变，排除严重血管性病变，排除药物引起的神经神经损伤。若上述检查仍不能确诊，则需行周围神经肌电图检查。

中医证候标准：所有研究对象的中医证候诊断均结合临床症状及体征并参考《中药新药临床研究指导原则》[3]拟定本研究中医脾肾两虚证候入选标准：①主症：食少腹胀，腰膝酸软；②次症：神疲气短，面色萎黄，便溏或久泻，头晕耳鸣；③舌淡，脉弱。诊断需同时具备2项主症，或1项主症2项次症。

纳入标准：①研究对象均符合糖尿病伴周围神经病变的诊断；②符合上述中医证候标准者；③签署知情同意书；④年龄在30～75岁之间者；⑤血糖控制在正常水平或接近正常水平者；⑥如伴有高血压、高血脂者，血压、血脂控制在正常水平或接近正常水平者。

排除标准：根据本研究方案制定以下排除标准：①年龄小于30岁或大于75岁；②糖尿病合并酮症酸中毒、感染、贫血、恶性高血压患者；③心力衰竭，合并有肝、肾造血系统等疾病者；④非糖尿病引起的周围神经病变者；⑤Ⅰ型糖尿病患者；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦精神、智力异常患者；⑧过敏体质者；⑨依从性差，无法判断疗效者；⑩最近1个月内合用其他治疗糖尿病周围神经病变药物者。

2 治疗方法 基础治疗：予所有受试者进行糖尿病教育，并参照《中国糖尿病防治指南》[4]中2型糖尿病治疗方案进行药物选择，若患者合并高血脂或高血压，则予以常规调脂降压治疗。

2.1 治疗组：在基础治疗的同时服用知葛通脉颗粒(本院院内制剂,10 g/袋，沪药制字 Z05050573，药物组成：黄芪、葛根、菝葜、炒白术、知母、山药、玉米须、天花粉、僵蚕、五味子)，每次10 g，水冲服，1 d2次。

2.2 对照组：在基础治疗的同时服用甲钴胺片(国药准字:H20030812)，每次500 μg口服，1d3次。

两组均治疗3个月后判断疗效。

3 观察指标 比较两组治疗前后进行多伦多临床评分系统(Toronto clinical scoring system,TCSS)评分、临床症状评分、和肌电图检测。Toronto临床评分系统[6]：①0分为无症状，出现一项症状记1分；②0分定义为每一侧反射正常，2分定义为反射消失，1分定义为反射减退；③0分定义为感觉无异常，每出现1次感觉异常记1分；得分与神经功能受损程度正相关。肌电图测量运动传导速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)和感觉传导速度(Sensor nerve conduction velocity，SNCV)。

比较两组治疗前后检查血常规、肝肾功能及心电图指标及不良反应。

4 疗效标准 参考文献[5]进行疗效评定：临床症状评分包括四肢疼痛、感觉减退等，无症状计0分、轻度记2分、中度记4分、重度记6分。证候积分减少≥90%，临床症状消失或基本消失定义为临床痊愈。证候积分减少≥70%，肢体症状体征明显改善定义为显效。证候积分减少≥30%，肢体症状体征好转定义为有效。证候积分减少不足30%，肢体症状、体征无改善或加重定义为无效。

结 果

1 两组患者临床症状疗效比较 见表1。治疗组治疗3个月后总有效率为85.00%，优于对照组的58.30%(χ2=10.51，P<0.01)，两组之间比较的差异有统计学意义。

2 两组患者Toronto评分(TCSS)比较 见表2。治疗前，两组的TCSS评分的各项指标比较，均不存在统计学意义；治疗3个月后治疗组的TCSS评分下降水平较对照组更明显(P<0.05)，两组TCSS评分各项指标均较治疗前下降(P<0.05)。

3 两组患者神经传导速度评分比较 见表3。两组患者治疗前的MNCV、SNCV差异无统计学意义；治疗后3月后，MNCV、SNCV较治疗前均有改善(P<0.05)，治疗组较对照组改善更明显，差异有统计学意义。

表1 两组患者临床症状评分比较[例(%)]

表2 两组患者TCSS评分比较(分)

注：治疗前两组评分比较，均P>0.05；与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表3 两组患者神经传导速度比较(m/s)

注：治疗前两组评分比较，均P>0.05；与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 不良反应 两组患者治疗期间均未发生明显治疗相关的不良反应，血常规等实验室指标及心电图等常规检查均无明显异常。无脱落病例。

讨 论

现代医学研究表明，DPN的发生是多因素的，发病机理十分复杂[7-8]。目前DPN被认为主要与糖代谢紊乱后的蛋白质非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神经组织缺血缺氧等有重要关系[9-13]。由于DPN发病机制尚未完全明了，DPN至今尚无特异性病因治疗，单纯西医治疗缺乏强力的优势，尤其在对症状的控制方面，缺乏行之有效的措施[14]。

DPN可归入中医“脉痹”、“血痹”、“筋痹”等范畴。例如宋代《卫生家宝》认为肾消“腰脚细瘦，遗沥散尽，手足久如足形，其疾牢矣”。明代的《王旭高证医案》认为“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰”。元代朱震亨所著的《丹溪心法》描述：“消渴肾虚受之，腿膝枯细，骨节烦疼”。现代中医多认为该病由于消渴日久，因虚致瘀，因虚致痛，血瘀是造成本病的主要原因[15]。治疗上主要通过辨证施治，配合中药熏洗、穴位贴敷、针灸疗法等特色中医疗法，取得了一定的疗效，但缺乏疗效的稳定性[16]。

奚九一教授认为久患消渴，气津两伤，筋脉失于濡养，此为DPN本虚的基础。消渴后期多损及脾肾，脾虚则运化失职，水谷精微不能布散肢体筋脉，肾虚则固摄无权，进一步加重津液的损耗，甚至阴损及阳，脾肾两虚以致筋脉失养是为DPN病机之关键[17]。另一方面，脾虚运化失职易生痰饮、瘀血之邪，失去肾阳之温煦则诸邪留滞为患。加之肾虚则水不涵木，可致风证，风邪侵袭腠理，开则阳气外泄，闭则卫气郁闭生热，肌肉不仁，奚老将其概括为“因虚受邪”。故DPN有脾肾亏虚，筋脉失于濡养在前，又兼有痰饮、瘀血、风邪等邪留滞在后，故病情缠绵，经久难愈。因兼有邪气合病，故临床可见患者自觉肢体发凉、灼热、麻木、疼痛等各类错综复杂的征候，但其关键的病机仍为“脾肾两虚、筋脉失养”。在治疗方面，坚持使用益气、健脾、补肾之法治其本，祛风、化湿、散瘀之法治其标是较为稳妥的疗法。

知葛通脉颗粒由葛根、知母、黄芪、山药、白术、菝葜、僵蚕、五味子等药物组成。其中黄芪补气固本，为补气之要药，又有生津养血、行滞通痹之效。葛根[18]生津止渴、通经活络，两者共为君药，合用使肢体筋脉得以濡养。如《医学入门》指出:“治渴，然心肾通乎脾，养脾则津液自生”。近来研究发现[19]，黄芪可扩张血管、进而改善微循环、并且可以抑制醛糖还原酶活性降低血糖等，另外其可使神经生长因子受体兴奋，从而保护神经元。葛根可改善DPN患者临床症状，改善神经传导速度[20]。白术、山药既可加强黄芪补气之功，又可健脾益肾。知母有滋阴润燥的作用，与葛根配伍，共为臣药。药理研究提示知母含知母皂苷、知母多糖等成分，具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗血小板聚集等作用[21]。方中菝葜利湿去浊、解毒散瘀，僵蚕搜风剔络、通络止痛，五味子生津固肾缩尿，不使水液下趋,共为佐药。现代药理研究证明菝葜可改善微循环，僵蚕具有较强的促纤溶活性，有止痛作用，五味子具有明显的抗氧化作用[22-23]。以上诸药合用，共奏益气健脾补肾，化湿祛风散瘀之功，可使肢体筋脉通和而麻木疼痛自止[24-25]。结合以上现代药理研究也可以看到，知葛通脉颗粒在治疗DPN上是通过多种渠道发挥作用的。

本研究通过观察两组DPN患者治疗前后的临床症状评分、TCSS评分及周围神经传导速度的变化发现，治疗组以上三项数值治疗前后比较均有统计学意义，证明知葛通脉颗粒治疗DPN是有效的，其作用主要体现在DPN患者的自我感受、部分体征以及肌电图神经传导速度客观指标的改善上。两组治疗前后组间比较，临床症状评分、TCSS评分及周围神经传导速度三项数值比较差异均有统计学意义，提示知葛通脉颗粒在改善DPN患者临床症状及神经功能方面的疗效优于甲钴胺。治疗组未发生明显不良反应，提示知葛通脉颗粒治疗DPN是安全有效的。然而本研究本研究也存在如纳入的临床病例数较少，观察的疗程较短，评价指标多为主观评分指标等不足之处，在今后的研究过程中需进一步优化。

葛根通脉颗粒不仅对缓解糖尿病神经病变肢麻、疼痛等症状有较好疗效，还能改善神经传导速度，提高治疗总体疗效。且在观察期间无明显不良反应发生，安全性好，为治疗DPN提供了新思路。