加味涤痰汤治疗卒中后抑郁疗效及对患者外周血NF-κB、miR-146a表达的影响

罗 玮，李 耘，刘 玲

1．江汉大学附属湖北省第三人民医院精神心理科(武汉 430030)；2.湖北省中医院脑病科(武汉 430061)；3.湖北中医药大学(武汉 430065)

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)指由脑卒中引发的一种特殊类型的抑郁障碍，是脑卒中最为常见的精神并发症，不仅给卒中患者带来痛苦的体验，而且直接影响患者的神经功能康复和生活质量，阻碍卒中的预后。近年已经证实抑郁与卒中之间存在双向关联，抑郁是卒中的独立危险因素，而卒中可能会导致抑郁障碍的发生[1]。

卒中患者发生抑郁后，不仅导致认知功能下降，而且阻碍卒中后的康复过程，尽早发现并干预卒中后抑郁，能有效改善卒中患者的总体疗效和预后。艾司西酞普兰是西酞普兰的S-异构体代谢产物，是目前疗效确切的用于治疗抑郁症的常用药物。加味涤痰汤可涤痰开窍、活血通络，是用于治疗中医中风病的常用方。本研究收集2017年1月至2018年12月在我院住院及门诊接受治疗的PSD患者临床资料，探讨加味涤痰汤的临床疗效及作用机制。

资料与方法

1 一般资料 研究对象选择我院2017年1月至2018年12月就诊的PSD患者，包括住院及门诊病例共60例，随机分为治疗组、对照组各30例。治疗组男17例，女13例；年龄为(58.25±8.55)岁；NIHSS评分(10.40±3.06)分。对照组男14例，女16例；年龄(60.50±8.40)岁；NIHSS评分(11.40±3.20)分。另收集健康组病例10例，其中男6例，女4例；年龄(55.16±7.55)岁。经统计学分析，三组病例资料的性别、年龄及两组患者病例资料的NIHSS评分(治疗前)无差异(P>0.05)，具有可比性。

西医诊断标准：①脑卒中的诊断参照《各类脑血管病诊断要点》[2]，经脑部MRI或CT可明确。②抑郁症的诊断参照中国精神障碍分类与诊断标准第三版(CCMD-3)[3]。

中医诊断标准：①中风参照《中风病诊断标准》[4]。②郁证参照《中医病症诊断疗效标准》[5]。

纳入标准：①年龄≥40岁，<75岁；②符合西医诊断标准；③符合中医诊断标准。

排除标准：①患有恶性肿瘤等严重基础疾病，或肝肾功能不全者；②存在严重听力、视力障碍不能完成神经心理测试者。

2 治疗方法 对照组接受西药抗抑郁治疗，艾司西酞普兰(规格：5 mg，国药准字H20080599)，口服，10 mg/d。治疗组在对照组的基础上服用加味涤痰汤(茯苓15 g，制半夏、制南星、橘红、炒枳实、竹茹、人参、丹参、川芎各10 g，石菖蒲、生姜、炙甘草各6 g)，水煎服，200 ml/d，观察时间为8周。

3 观察指标 收集三组观察病例的清晨空腹外周血各5 ml，于抗凝留存后，以3000 r/min离心处理，10 min分离出血清于-80℃环境保存。采用酶联免疫吸附剂(ELISA)法测定NF-κB水平、采用荧光定量PCR法检测miR-146a水平，并与健康组血清标本作比较。

4 疗效标准 ①两组治疗前后汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分比较。②抑郁症疗效比较：HAMD减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。汉密尔顿抑郁量表评分减分率≥75%为临床治愈；74%≥减分率≥50%为显效，49%≥减分率≥25%为有效，减分率<25%为无效。

结 果

1 两组患者治疗前后HAMD评分比较 见表1。HAMD评分中，治疗组和对照组分别于治疗后较前有明显差异，具有统计学意义(P<0.05)，且治疗组在治疗后改善较为明显(P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后HAMD评分比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.05

2 两组患者临床疗效比较 见表2。疗效比较中，治疗组的总有效率93.33%，高于对照组76.67%(P<0.05)。

3 两组患者治疗前后Barthel、NIHSS评分比较 见表3。Barthel、NIHSS评分上，两组治疗后均较治疗前改善，有统计学差异(P<0.05)，且治疗组在治疗后差异更明显，具有统计学意义(P<0.05)。

4 两组患者治疗前后血清NF-κB水平的比较 见表4。血清NF-κB水平上，两组病例治疗前与健康组比较含量均较高(P<0.01)；两组病例在治疗后与治疗前比较NF-κB含量水平均降低(P<0.01，P<0.05)；以治疗组降低更为明显(P<0.05)。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]

表3 两组患者治疗前后Barthel、NIHSS评分比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.05

表4 两组患者治疗前后血清NF-κB水平的比较(pg/ml)

注：与健康组比较，△P<0.05；与治疗前比较，◇P<0.05

5 两组患者治疗前后血清miR-146a水平的比较 见表5。血清miR-146a表达水平上，与正常组比较，两组治疗前miR-146a水平均升高(P<0.01)；与治疗前比较，两组治疗后miR-146a水平均降低(P<0.05)；两组治疗后miR-146a水平差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 两组患者治疗前后血清miR-146a表达水平的比较

注：与治疗前比较，△P<0.05；两组治疗后比较，◇P>0.05

讨 论

卒中后脑组织受损，对情绪中枢造成损伤，脑内生化递质5-HT和去甲肾上腺素(NE)减少会导致抑郁症的产生，同时神经传导通路的损毁也会导致患者情绪异常低落，此抑郁状态又对患者恢复神经功能起到负作用，如不及时干预往往会使患者的独立生活能力丧失、产生轻生念头[6]。卒中后抑郁对患者的认知影响可延长患者神经功能缺损的恢复时间，降低卒中后生活质量，导致死亡率的增加，因此及早发现和治疗对卒中后抑郁患者的恢复十分重要[7]。

中医学认为卒中后抑郁(PSD)为中风与郁证之合病，郁证继发于中风之后，又影响中风的康复。中风后气机升降失常,肝胆失调,气郁化火,形成少阳气机郁滞,痰热内蕴,扰心蒙窍,进而导致情志失常,形成“郁证”[8]。PSD源于中风病后，两者在致病因素上一脉相承，亦为风、火、痰、瘀、气、虚，中风病位在脑，若致病因素影响脑窍元神，则卒中后易合病郁证，通过精神、思维、行为的异常表现而出现抑郁性精神障碍。脑的正常生理功能依赖于充足的精血滋养，郁证的主要病机特点为痰浊阻滞，五脏精血和六腑清气上行受阻，不能上荣于脑窍，元神不明则见精神、思维、情感的异常。痰浊所致精神情绪疾病以情绪沉默、思维呆板、反应迟钝、情绪悲观低落为特点，与PSD的情绪特征相吻合，因此痰浊阻窍、神机失用是PSD的基本病机。根据上述的病机理论，将化痰泄浊、活血开窍作为PSD的治则，方拟用加味涤痰汤。涤痰汤出自南宋严用和的《济生方》，有益气祛痰、化浊开窍之效，加味涤痰汤取原方中橘红、半夏、天南星、茯苓健脾安神、化痰理气；枳实、竹茹化痰消痞、清热化瘀；取人参大补元气、益智安神；石菖蒲宁心开窍、化湿和胃；加味川芎、丹参以行气止痛，活血祛瘀；生姜、甘草调和全方，共奏健脾化痰、益气活血、醒脑开窍之功[9]。

NF-κB是由Rel/NF-κB家族多个亚单位构成的一组转录因子，在促成卒中后抑郁脑内慢性炎症反应的形成和炎性产物水平持续升高过程中起重要作用。细胞在静息状态下，NF-κB位于胞浆中，与特定抑制蛋白IκB结合呈无活性状态；当受到炎性细胞因子、氧自由基、Ca2+超载等外界信号刺激时，通过特定蛋白激酶作用，IκB磷酸化并得到降解，使NF-κB激活并由胞浆快速移位进入胞核，与靶基因的κB基序结合启动基因转录，释放促炎因子[10]。本研究结果表明，加味涤痰汤能够抑制血清NF-κB的表达，影响卒中后抑郁的发生和发展。

miR-146a被称为免疫系统的调节因子，与卒中的发生发展密切相关。miR-146a是miR-146家族成员之一，在人类和小鼠大脑中，miR-146a含量丰富，参与转录因子NF-κB的调控,从而影响免疫炎症相关蛋白的表达过程，在调节固有免疫和特异性免疫炎症反应信号通路中发挥重要作用，通过表达或激活多种炎症因子参与认知障碍的进展[11]。miR-146a能参与血管损伤应答过程，调控血管循环系统中血栓形成或炎症信号通路中的重要基因的表达，参与缺血性脑卒中的发病过程[12]。反之，miR-146a可负反馈调节Toll样受体/核转录因子-κB(TLRs/NF-κB)通路起到缓解炎症的作用。因此，在炎症反应过程中，miR-146a的表达差异既是炎症反应的结果之一，也是炎症反应的原因之一[13]。本研究结果表明，加味涤痰汤能够抑制血清miR-146a的表达，阻断炎症反应的发生发展，改善卒中后抑郁的临床表现。

现代药理研究表明，涤痰汤[14]具有抗氧化、控制炎症反应、抑制NF-κB信号通路活性的作用，方药中石菖蒲[15]的有效成分β-细辛醚能直接抑制NF-κB的转录，天南星[16]提取物可以减少炎性物质分泌，降低炎症反应。