3,5-二取代-1,2,4- 二唑类化合物的合成及杀虫活性

张明明，孙鉴昕，许良忠，王明慧

（青岛科技大学化学与分子工程学院，山东青岛 266042）

杀虫剂的应用是农业生产的重要保证[1-2]，然而农用杀虫剂的不合理使用，导致许多农业害虫对农药的抗性增强[3]，同时大量农药的应用也导致了严重的环境问题。针对这些问题，开发具有新颖化学结构以及新作用机理的杀虫剂成为解决如今害虫抗性问题的重要手段[4]。

1,2,4- 二唑衍生物具有多种生物活性，如抗菌活性[5-6]、抗癌活性[7]等，其在农业中也有应用[8]，tioxazafen化学名称为3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-二唑。其为孟山都公司开发的一种新型、广谱、高效杀线虫剂，具有特殊的化学结构和新颖的作用机理[9-11]。

图1 tioxazafen结构式

本文以tioxazafen为先导化合物，对其化学结构中的 二唑环进行结构改造，并将氟原子、噻唑杂环、吡唑杂环等引入含有1,2,4- 二唑结构的化合物中，合成了5个未见报道的具有高杀虫活性的新化合物。合成路线见图2。

图2 新化合物合成路线

1 实验部分

1.1 实验仪器

X-4显微熔点仪，上海精密科学仪器有限公司；核磁共振仪（Bruker Avance 500 MHz型），德国布鲁克公司；旋转蒸发仪（RE-52C型），上海亚荣盛华仪器厂；循环水式真空泵（SHB-D型）、CL-2型恒温加热磁力搅拌器，郑州豫华仪器制造有限公司。

1.2 实验药剂

所用药剂有：4-甲氧基苯腈、盐酸羟胺、氯化亚砜、乙醇、4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸、甲苯、乙酸乙酯、三乙胺、甲醇、对三氟甲基苯乙酸等。以上药剂均为分析纯。

1.3 以目标化合物Ⅳ1为例简述所得化合物的合成步骤

1.3.1 4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰氯的合成

向150 mL三口烧瓶中依次加入9.4 g（0.05 mol）4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸、80 mL甲苯、7.14 g（0.06 mol）氯化亚砜，在搅拌条件下升温回流反应2～3 h。TLC跟踪监测至4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酸反应完全后，将反应液减压蒸馏除去甲苯得淡黄色油状液体10 g，收率98%。

1.3.2N-羟基-4-苯氧基苯甲酰胺的合成（中间体Ⅱ）

向250 mL三口烧瓶中依次加入8.3 g（0.12 mol）盐酸羟胺、150 mL乙醇、12 g（0.12 mol）三乙胺，搅拌条件下加热至50℃，向其中加入19.5 g（0.1 mol）4-苯氧基苯腈，将反应体系加热至回流，再反应4～5 h。TLC跟踪监测至4-苯氧基苯腈反应完全。将反应体系减压蒸馏除去大部分乙醇，加入200 mL水。过滤烘干得白色固体（中间体Ⅱ）19.4 g，收率85%。

1.3.3 中间体化合物Ⅲ1的合成

向150 mL三口烧瓶中依次加入4.56 g（0.02 mol）中间体Ⅱ、80 mL乙酸乙酯、2.4 g（0.024 mol）三乙胺，在冰水浴搅拌条件下向反应体系中缓慢滴加4.95 g（0.024 mol）4-氯-3-乙基-1-甲基吡唑-5-甲酰氯，滴加完毕继续反应2～3 h，TLC跟踪监测至中间体Ⅱ反应完全。向反应体系中加入100 mL乙酸乙酯萃取、分液，上层乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，再用乙醇重结晶后过滤烘干得6.2 g淡黄色固体中间体Ⅲ1，收率78%。

1.3.4 目标化合物Ⅳ1的合成

向150 mL三口烧瓶中加入3.98 g（0.01 mol）中间体Ⅲ1、80 mL甲苯，搅拌条件下升温回流反应5 h，TLC跟踪监测至化合物Ⅲ1反应完全。减压蒸馏除去甲苯后，用50 mL甲醇重结晶。过滤烘干得2.85 g白色固体目标化合物Ⅳ1，收率75%。

1.4 目标化合物结构表征

目标化合物的理化性质见表1。

表1 化合物理化数据

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：167.58、166.30、162.44、147.60、147.50、143.36、139.92、138.75、129.26、128.97、128.48、128.17、127.45、127.38、127.15、126.72、124.02、113.54、96.98、67.38。

目标化合物Ⅳ3的核磁数据如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.08-8.01（m，2H）、7.89（d，J=8.5、2.8 Hz，2H）、7.76（d，J=7.6 Hz，2H）、7.51（t，J=7.5 Hz，2H）、7.42（t，J=7.3 Hz，1H）、7.20（d，J=9.4 Hz，1H）、3.02（d，J=8.5、2.9 Hz，1H）、2.55（t，J=9.0 Hz，1H）、1.42（d，J=3.1 Hz，3H）、1.31（d，J=2.9 Hz，3H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：167.58、166.30、162.44、147.60、147.50、143.36、139.92、138.75、129.26、128.97、128.48、128.17、127.45、127.38、127.15、126.72、124.02、113.54、96.98、67.38。

目标化合物Ⅳ4的核磁数据如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.26-8.13（m，4H）、7.94-7.87（m，2H）、7.81-7.69（m，4H）、7.52（t，J=7.6 Hz，2H）、7.43（dd，J=8.3、6.1 Hz，1H）、4.90（d，J=3.1 Hz，2H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：174.98、168.00、143.08、142.86、138.93、129.78、129.57、129.03、128.84、128.25、128.17、127.66、127.40、126.76、124.97、123.06、45.14。

目标化合物Ⅳ5的核磁数据如下。

1H NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ：8.16-8.10（m，2H）、7.95-7.89（m，2H）、7.77（d，J=7.6 Hz，2H）、7.52（t，J=7.6 Hz，2H），7.44（t，J=7.4 Hz，1H），2.85（s，3H）。

13C NMR（126 MHz，DMSO-d6）δ：169.88、167.28、165.58、157.19、143.74、132.17、130.87、121.58、120.11、118.19、114.84、112.47、64.16、18.89、14.19。

2 生物活性测试结果

本文所得化合物对小菜蛾的杀虫活性测试采用杀虫剂抗性行动委员会（IRAC）提出的浸叶法。用直头眼科镊子将甘蓝叶片浸渍于提前配制好的待测药液中3～5 s，取出叶片甩掉余液，每次浸渍1片，每个样品共浸3片叶，按样品标记顺序将叶片依次放在处理纸上。待叶片上的药液晾干后，将其分别放入标记好的10cm长直型试管内，每个试管接入3龄小菜蛾幼虫30头，用纱布盖好管口后放置于标准培养室内。以唑虫酰胺为药剂对照，以清水为空白对照。48h后调查，其中虫体干瘪、变黑，用毛笔轻轻触试无明显自主反应者判定为死亡；虫体新鲜、湿润，用毛笔轻轻扫过保持动态者为活虫。根据调查结果计算死亡率（%）。

目标化合物对小菜蛾的生物活性测试结果见表2。

表2 目标化合物对小菜蛾的生物活性

由表2测试结果可知：在质量浓度为100 mg/L时，目标化合物Ⅳ1～Ⅳ5对小菜蛾的生物活性均为100%。在质量浓度为50 mg/L时，目标化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5对小菜蛾的杀虫活性为100%；目标化合物Ⅳ2、Ⅳ4对小菜蛾的杀虫活性分别为95%、92%。在质量浓度为10 mg/L时，化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5对小菜蛾的致死率都在90%以上，其中以化合物Ⅳ3对小菜蛾的致死率最高；目标化合物Ⅳ2、Ⅳ4对小菜蛾的致死率超过了80%。由生测结果可得，本文所得5个化合物对小菜蛾均具有比较高的杀虫活性。质量浓度为10～100 mg/L时，化合物Ⅳ3对小菜蛾的生物活性与对照药剂唑虫酰胺对小菜蛾的生物活性相当。

3 结论

本文以3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4- 二唑为先导化合物，在保留1,2,4- 二唑环的基础上引入了氟原子、噻唑杂环、吡唑杂环等高活性基团，得到了5个未见报道的具有杀虫活性的3,5-二取代-1,2,4-二唑类化合物，并经1H NMR、13C NMR确证。

室内生物活性测试结果表明，所得化合物均表现出优异的杀虫活性。其中化合物Ⅳ1、Ⅳ3、Ⅳ5在质量浓度为10 mg/L时，对小菜蛾的致死率达到90%，化合物Ⅳ2、Ⅳ4对小菜蛾的致死率超过了80%。这5个化合物中，除Ⅳ1外，其他4个化合物结构中均含有氟原子，同时化合物Ⅳ2还含有吡唑杂环，Ⅳ5含有噻唑杂环；化合物Ⅳ3中除 二唑外不含其他杂环却表现出最高的杀虫活性。在今后的研究中应进一步深入研究高活性目标化合物的作用机制，并进行毒理测试、合成工艺等方面的研究。