肥胖痛风患者尿酸排泄特征分析

梁锦坚，李谦华，杨莉娟，韦秀宁，莫颖倩，林建子，郑东辉，戴 冽

（中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科，广东广州 510120）

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体性关节炎，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。我国痛风的患病率呈现上升趋势［1］，51.9%痛风患者在确诊时就合并一个或以上可能影响尿酸水平的共患病，肥胖是其中之一。肥胖的痛风患者血尿酸水平高于非超重的痛风患者［2］，但目前肥胖痛风患者的尿酸排泄特点研究甚少。本研究通过分析我国肥胖痛风患者的临床特点和尿酸排泄特征，旨在为今后痛风防治提供线索和依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入2013年1月至2018年5月在中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科住院的连续痛风患者，痛风诊断符合1977年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）痛风分类标准或2016年ACR/欧洲抗风湿病联盟分类标准，排除估算肾小球滤过率（estimating glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 mL·min-1·1.73 m-2，入组前1个月服用降尿酸药物及其他影响血尿酸的药物（如利尿剂、阿司匹林、吡嗪酰胺、环孢素），恶性肿瘤，血液系统增殖性疾病的患者。本研究获中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（批文号SYSECKY-KS-022），已取得患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者的人口学资料、痛风病情和合并症资料 包括性别、年龄、发病年龄、病程、受累关节数、合并痛风石、合并症病史（高血压、糖尿病、血脂异常）等。同时测身高（cm）和体质量（kg），并计算体质量指数（Body Mass Index，BMI，kg/m2）=体质量（kg）/身高（m2）。根据2011年《中国成人肥胖症防治专家共识》［3］，BMI＜ 18.5 kg/m2定义为体质量过低，18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2定义为体质量正常，24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2定义为超重，BMI≥28 kg/m2定义为肥胖。

1.2.2 血生化指标 空腹行血尿酸（serum uric acid，sUA）、血肌酐（serum creatinine，sCr）、血糖和血脂检查。eGFR的计算公式为eGFR（mL·min-1·1.73 m-2）=175×血肌酐（mg/dL）-1.234×年龄（岁）-1.79（女性× 0.79［4］），eGFR ＜ 60 mL·min-1·1.73 m-2定义为慢性肾脏病（CKD）。根据2016年中国成人血脂异常防治指南［5］，总胆固醇≥5.2 mmol/L定义为高胆固醇血症，甘油三酯≥1.7 mmol/L定义为高甘油三酯血症，低密度脂蛋白≥3.4 mmol/L定义为高低密度脂蛋白血症，高密度脂蛋白＜1.0 mmol/L定义为低高密度脂蛋白血症。代谢综合征诊断符合2004年中华医学会糖尿病学会建议的诊断标准［6］。

1.2.3 尿酸排泄指标 检测24 h尿尿酸（urinary uric acid，UUA）和尿肌酐（urinary creatinine，UCr）并计算尿酸清除率、肌酐清除率、尿酸排泄分数、肾小球尿酸负荷及尿尿酸/尿肌酐比值等尿酸排泄指标。尿酸清除率（clearance of uric acid，CUA，mL/min）=UUA/sUA×每分钟尿量，肌酐清除率（clearance of creatinine，CCr，mL/min）=UCr/sCr×每分钟尿量，尿酸排泄分数（fraction excretion of uric acid，FEUA，%）=CUA/CCr×100%，肾小球尿酸负荷（filtration load of uric acid，Flur，mg/min）=CCr×sUA及尿尿酸与尿肌酐比值（UUA/UCr）。以上指标进行体表面积校正。体表面积计算采用Stevenson公式：体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体质量（kg）-0.1529。尿酸排泄分数＜7%为尿酸排泄减少型，7%～12%为混合型，＞12%为生成增多型。

1.3 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；非正态分布资料采用中位数及四分位数间距M（P25，P75）表示，二组比较采用Wilcoxon秩和检验，多组比较采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料以例数（%）表示，采用卡方检验；采用单因素和多因素线性回归分析尿酸排泄分数的相关因素。P＜0.05差异有统计学意义，多组间两两比较采取Bonferroni法校正，肥胖组、超重组、非超重组组间比较以P＜0.0167差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入228例痛风患者，其中男性205例（89.9%），女性23例（10.1%），男∶女=8.9∶1。所有患者中位起病年龄54（42，65）岁，中位病程7.0（3.0，11.0）年，血尿酸546（460，665）μmol/L，合并痛风石83例（36.4%），合并CKD79例（34.6%）、高血压98例（43.0%）、糖尿病75例（32.9%）、血脂异常180例（78.9%）、代谢综合征66例（28.9%）。

2.2 不同BMI分组的痛风患者临床特点比较

根据BMI分组，肥胖、超重、体质量正常、体质量过低痛风患者分别有44例（19.3%）、88例（38.6%）、92例（40.4%）、4例（1.8%），由于体质量过低患者人数太少，故将体质量正常及体质量过低合并为非超重组，共96例（42.1%）。肥胖组年龄显著小于超重组及非超重组［43（32，57）岁比55（45，65）岁、58（45，67）岁］，起病年龄显著小于非超重组［37（26，48）岁比48（38，59）岁］，血尿酸水平显著高于非超重组［594（522，697）μmol/L比511（372，653）μmol/L］，高胆固醇血症比例［25例（56.8%）比30例（31.3%）］及高低密度脂蛋白胆固醇血症比例［26例（59.1%）比46例（47.9%）］显著高于非超重组，超重组及肥胖组高甘油三酯血症比例［19例（43.5%），33例（37.5%）比17例（17.7%）］及代谢综合征比例［22例（50.0%），32例（36.4%）比12例（12.5%）］均显著高于非超重组（P均＜0.0167，表1）。

表1 不同BMI分组的痛风患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of gout patients in different BMI groups

2.3 不同BMI分组的痛风患者尿酸排泄特点的比较

肥胖组尿酸排泄分数显著低于非超重组［5.5（3.6，7.4）%比7.0（5.2，9.8）%］，而肾小球尿酸负荷显著高于非超重组［5.3（4.2，7.5）mg·min-1·1.73 m-2比3.5（2.2，5.2）mg·min-1·1.73 m-2］（P均＜0.0167），提示肥胖组患者存在相对的尿酸排泄不足（表2）。

表2 不同BMI分组的痛风患者的尿酸排泄特点Table 2 Characteristics of uric acid excretion in gout patients in different BMI groups

2.4 尿酸排泄的相关因素分析

以尿酸排泄分数作为因变量，以年龄、性别（女性）、BMI分组、高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征作为自变量进行单因素分析，年龄、性别（女性）、高血压、糖尿病及代谢综合征与尿酸排泄分数正相关，超重、肥胖与尿酸排泄分数负相关。进一步使用逐步进入法进行多因素回归分析显示年龄、糖尿病与尿酸排泄分数正相关，而超重、肥胖与尿酸排泄分数负相关（P均＜0.05，表3）。

表3 尿酸排泄分数的线性回归分析Table 3 Linear regression analysis of uric acid excretion fraction

3 讨论

3.1 我国痛风及肥胖患病现状

目前我国痛风和肥胖的患病率均逐年升高，痛风患者合并肥胖逐渐引起重视。美国国家健康与营养调查发现痛风患者肥胖患病率53.3%［7］，是对照组人群的2.35倍。国内研究报道痛风患者肥胖患病率为34.7%［2］。本研究痛风患者肥胖的患病率19.3%。我国普通人群肥胖的患病率10.4%［8］。痛风患者肥胖患病率高于普通人群，肥胖是降尿酸治疗效果不佳的危险因素［9］，而超重或肥胖患者可通过减重降低血尿酸水平以及减少痛风发作［10-11］，肥胖还与死亡率升高有关［12］。因此对痛风患者合并肥胖情况应予以重视，除治疗急性发作、降尿酸治疗外，还应评估是否肥胖，并予以恰当的处理，以改善病人预后。

3.2 肥胖对血尿酸水平和痛风发病的影响

本研究显示肥胖痛风患者的年龄、起病年龄低于非肥胖组，血尿酸水平高于非肥胖组。美国一项纳入15 553例非痛风人群的队列研究发现肥胖患者痛风起病提前3.1年，年轻时肥胖的参与者痛风起病年龄提前了11年［13］。在普通人群中可观察到血尿酸水平与肥胖的患病率呈正相关［7］。一项荟萃分析提示肥胖者痛风发病风险是非肥胖者的2.24倍［14］。既往曾有文献认为由于肥胖和痛风有相同的危险因素［15］——如饮食，肥胖不一定是痛风和高尿酸血症的危险因素。近期发表的大样本孟德尔遗传研究结果显示BMI每增加4.6 kg/m2血尿酸增加18 μmol/L，痛风的风险增加1.24倍。这提示肥胖是尿酸升高和痛风的独立危险因素［16］。

3.3 肥胖引起血尿酸水平升高的机制

肥胖患者引起血尿酸高的原因既往认为是由于尿酸生成增多和排泄减少［17］，但直接临床证据甚少。本研究发现肥胖痛风患者尿酸排泄分数显著低于非超重患者，以尿酸排泄减少型为主，肾小球尿酸负荷显著高于非超重患者，提示尿酸排泄减少是肥胖痛风患者尿酸水平较高的原因之一。肥胖痛风患者在肾小球尿酸负荷高的情况下，24 h尿酸排泄不高于非超重患者，提示存在相对的尿酸排泄不足。在多因素回归分析中肥胖与尿酸排泄分数负相关，机制可能与肥胖继发的胰岛素抵抗相关。Perez-Ruiz等［18］研究发现胰岛素抵抗与肾脏尿酸清除率呈负相关。Doshi等通过动物证实脂肪可以增加URAT1表达［19］，从而抑制尿酸经肾脏排泄。

本研究发现肥胖痛风患者24 h尿酸排泄与非超重痛风患者无差异，目前普食下24 h尿尿酸排泄的正常值仍无定论，因此本研究未根据24 h尿尿酸进行尿酸代谢分型。本研究中肥胖患者中位24 h 尿尿酸仅为 2 518 μmol/1.73 m2，甚至低于低嘌呤饮食下尿酸排泄减少的标准（＜3 600 μmol/1.73 m2），因此从尿酸排泄的结果看无肥胖痛风患者尿酸生成增多直接的证据。Nagao等研究提示人白色脂肪组织中可分泌次黄嘌呤，且在缺氧的条件下次黄嘌呤分泌增多［20］，动物实验可发现脂肪组织中黄嘌呤氧化还原酶生成增加［21］，一项横断面研究表明BMI与超重/肥胖人群中高黄嘌呤氧化酶活性正相关［22］，上述研究为肥胖促进尿酸合成提供了一定的依据。一项肥胖患者的前瞻性纵向研究发现循环中黄嘌呤氧化酶活性随着体重减轻而降低，而其中的高尿酸血症患者在减重后血尿酸水平明显下降，血尿酸下降水平与甘油三酯及BMI下降有关，但与黄嘌呤氧化酶活性无关［23］，由此，脂肪组织中黄嘌呤氧化酶活性影响血尿酸水平的机制仍需进一步研究。

综上所述，合并肥胖的痛风患者发病早，血尿酸水平高，可能与其尿酸经肾脏排泄减少相关。合并肥胖的痛风患者高胆固醇血症、高甘油三酯血症及代谢综合征的发生率升高。痛风患者应评估有无合并肥胖或超重，除降尿酸治疗外，还需要关注体重控制及其他合并症的综合治疗。