Na18 F PET/CT用于恶性肿瘤骨转移诊断的M eta分析

郭飞虎，成伟华，费月英，徐晓敏，吴建爽，阚 英，杨吉刚

（1.原子高科股份有限公司，北京102413；2.首都医科大学附属友谊医院核医学科，北京100050）

我国癌症的发病率和死亡率呈上升趋势，是导致死亡的主要原因，据统计2015年有429.2万人新发癌症，有281.4万人因癌症死亡［1］，2017年死于癌症的人数占我国所有死亡人数的24.85%［2］。骨骼是恶性肿瘤晚期阶段发生远处转移的好发部位之一，最常见的原发肿瘤有前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌等，尤其是前列腺癌和乳腺癌晚期高达70%以上的患者都存在骨转移，骨转移伴发的骨折、疼痛、功能障碍和心理问题严重影响患者的生存质量［3］。骨转移的准确诊断对肿瘤分期、确定治疗方案和预后判断十分重要，早发现早治疗可以显著改善患者的生存质量［4］。氟（18F）化钠是一种用于诊断骨疾病的正电子计算机断层显像药物，最早由BLAU等［5］于1962年首次报道作为骨显像剂的临床应用，并于1972年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市［6］，国内目前还未上市。氟（18F）化钠PET/CT能在一次扫描中同时获得病灶的解剖信息和代谢信息情况，提供多元、直观的诊断信息，是一种高灵敏度、高特异性评价骨疾病的诊断手段。为了系统评价氟（18F）化钠PET/CT用于肿瘤骨转移诊断的诊断效果，本研究对2000年1月1日至2018年12月31日公开发表的氟（18F）化钠PET/CT诊断骨转移的文献在Medline、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science英文数据库和SinoMed、CNKI、万方和维普中文数据库进行检索，根据纳入与排除标准筛选出符合要求的文献，对纳入的文献进行数据提取和质量评价，采用Stata 12.00软件进行Meta分析。

材料和方法

1 文献检索

利 用 计 算 机 检 索Medline、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science的英文数据库和SinoMed、CNKI、万方、维普的中文数据库，自2000年1月1日至2018年12月31日公开发表的18F-NaF PET/CT诊断骨转移的文献。英文检索词为PET/CT or PET-CT or positron emission tomography/computer tomography）and（metastasis ormetastatic）and（18F-NaF or Na18F or Fluoride F18 or18F Sodium Fluoride）and（bone or skeletal or spine。中文检索词为PET/CT or PET-CT or positron emission tomography/computer tomography）and（转移）and（18F-NaF or Na18F or氟F18 or18F氟化钠or氟化钠F18）and（骨or骨骼or脊柱）。

2 文献的纳入与排除标准

文献的纳入标准为：①Na18F PET/CT诊断骨转移（原发和转移性骨肿瘤）的原始文献；②金标准：病理分析和（或）临床及影像学随访结果证实为骨转移；③根据文献可以直接或间接计算出真阳性、假阳性、假阴性、真阴性病例数；④前瞻性或回顾性研究；⑤扫描设备为PET/CT。

文献的排除标准为：①研究对象不是人，而是动物实验等；②文献内容为个案报道；③文献的部分数据或全部数据出现在另一篇文章中；④不能全算出真阳性、假阳性、假阴性、真阴性病例数的研究；⑤语言为非中英文；⑥扫描设备是符合线路设备或PET；⑦文献为综述、评述、荟萃分析等。

3 资料提取

对入选研究还收集下列科研设计特征：①研究作者；②发表时间和国家；③研究对象例数、年龄特征和性别；④研究类型（前瞻性、回顾性研究）；⑤骨转移诊断金标准；⑥原发恶性肿瘤的类型，是单一类型恶性肿瘤的转移，还是多种类型恶性肿瘤的转移；⑦Na18F PET/CT注射剂量、扫描间隔时间等扫描信息。

4 质量评价

提取数据后由两名作者对最终入选文献做质量评价，遇到意见不统一的情况，由这两名作者讨论后做出最后的评定。所获文献采用诊断准确性研究的质量评价工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2，QUADAS-2）评估其研究质量。采用Review Manager（version 5.3）进行评估。

5 统计学处理

采用随机效应的分层综合受试者工作曲线（hierarchical summarized ROC，HSROC）模型合并纳入文献的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比，绘制综合受试者工作特征（SROC）曲线，所有结果都以点估计值和95%置信区间（95%confidence interval，CI）表示。在合并灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比时采用Q检验法进行异质性检验，检验水准为0.1，异质性大小用I2来衡量。并进行亚组分析进一步探讨异质性来源，分别对地区（亚洲、欧美）、原发灶来源（颈胸、腹盆）及研究类型（前瞻性、回顾性）进行亚组分析及单因素回归分析。采用Stata 12.00软件，应用midas命令计算灵敏度、特异性、阳性预测值及阴性预测值；应用SAS软件的PROC NLMIXED程序进行准确性的评估。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入文献的整体情况

共有540篇英文文献和18篇中文文献纳入本荟萃分析，第一步剔除文献469篇，包括综述、述评、病例报道、书籍及会议263篇；无直接关系的175篇、动物实验18篇、Meta分析7篇、重复文献4篇、非肿瘤相关性疾病2篇，然后对得到的89篇文献进行相关数据的提取，在提取过程中发现54篇文献不能纳入本荟萃分析，包括无法得到灵敏度、特异性、准确性相关数据的42篇；无法得到真阳性、假阳性、真阴性和假阴性数据的4篇；重复文献3篇；发表时间早于2000年3篇；扫描设备为PET或符合线路设备的文献2篇，最后得到35篇文献，包括26篇英文文献和9篇中文文献，具体筛选过程如下图1所示。

图1 Na18 F PET/CT诊断恶性肿瘤骨转移的文献检索策略流程图

2 文献的质量和适用性评价及资料提取结果

按照本研究的纳入与排除标准，共有35篇文献纳入本研究，其中19篇前瞻性研究，16篇回顾性研究；12篇来自中国，16篇来自欧美国家，7篇来自于亚洲其他国家；其中中文文献9篇，英文文献26篇。本研究共包括2111例患者，其中男性1257例，女性721例，另133例患者研究中未报告具体性别；平均年龄56.5岁。在原发灶方面，包括前列腺癌及乳腺癌的相关研究最多，为918例；肺癌553例；鼻咽癌及头颈部肿瘤260例，肾癌及膀胱癌84例，脑膜瘤25例，甲状腺癌17例；多种不同原发恶性肿瘤254例。应用QUADAS-2评估纳入研究的文献质量及适用性。两位作者分别评价纳入研究的文献质量，当意见存在不一致时，讨论决定最终结果。纳入本荟萃分析的所有文献的质量情况如图2所示，总体来说本研究纳入研究偏倚风险较低，适用性较好。纳入文献具体见表1，由表中数据可知未见使用Na18F后出现不良反应的报道。

图2 偏倚风险及适用性问题图

表1 纳入Na18 F PET/CT诊断骨转移文献的基本信息

续表

3 Na18 F PET/CT肿瘤骨转移的诊断效能

3.1 以患者为基础计算Na18F PET/CT的诊断效能

以患者为计算基础，Na18F PET/CT诊断肿瘤骨转移的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、曲线下面积分别为：0.97（0.93～0.99）、0.93（0.86～0.97）、14.5（6.8～30.8）、0.03（0.02～0.07）、0.99（0.97～0.99），说明其诊断效能很好。

图3 以患者为基础的18 F-NaF PET/CT诊断骨转移的灵敏度和特异性

图4 以患者为基础的Na18 F PET/CT诊断骨转移的SROC

3.2 以病灶为基础计算Na18F PET/CT的诊断效能

以病灶为计算基础，Na18F PET/CT诊断肿瘤骨转移的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、曲线下面积分别为：0.96（0.89～0.980、0.88（0.71～0.96）、8.3（3.0～22.6）、0.05（0.02～0.13）、0.98（0.96～0.99）。经比较可知，以患者和病灶为计算基础的灵敏度和准确度（曲线下面积）基本一致，而以病灶为计算基础的特异性和阳性似然比小于以患者为计算基础的。

图5 以患者为基础的Na18 F PET/CT诊断骨转移文献的发表偏倚

图6 以病灶为基础的Na18 F PET/CT诊断骨转移的灵敏度和特异性

图7 以病灶为基础的Na18 F PET/CT诊断骨转移的SROC

3.3 对地区、原发灶部位以及研究类型进行亚组分析

由于基于患者和基于病灶分析，Na18F PET/CT诊断骨转移的异质性较高，我们进一步对异质性的来源进行分析。应用亚组分析，对地区（亚洲、欧美）、原发灶部位（颈胸、腹盆）及纳入文献的研究类型（前瞻性、回顾性）进行分析，结果如表2所示。结果显示，地区差异（亚洲、欧美）是异质性的主要来源，但是这些原始研究均未报告相应的cutoff值，结果解读需谨慎。

图8 以病灶为基础的Na18 F PET/CT诊断骨转移文献的发表偏倚

表2 基于患者、病灶水平Na18 F PET/CT诊断骨转移的亚组分析

3.4 对肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨转移进行亚组分析

进一步对不同原发灶（肺癌、乳腺癌及前列腺癌）的ROC曲线采用非线性混合模型进行比较。基于患者水平，不同原发灶来源ROC曲线均对称，即诊断比值比（DOR）在任意的cutoff值下均为恒定值，采用DOR作为准确性比较的指标。应用Na18F对肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨转移诊断准确性进行两两比较结果见表3，分析结果显示，肺癌与乳腺癌比较，P＝0.123＞0.05，肺癌与前列腺癌比较，P＝0.067＞0.05，乳腺癌与前列腺癌比较P＝0.869＞0.05。以上结果表明，Na18F PET/CT对不同原发灶（肺癌、乳腺癌和前列腺癌）诊断无明显差异。本研究未对其他原发恶性肿瘤的骨转移进行分析，主要原因是其发表的相关文献较少。

表3 基于患者水平Na18 F PET/CT对不同原发灶来源骨转移准确性比较

讨 论

本荟萃分析发现以患者为计算基础的Na18F PET/CT诊断骨转移灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、曲线下面积分别是：0.97、0.93、14.5、0.03、0.99。以病灶为计算基础的Na18F PET/CT诊断骨转移的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、曲线下面积分别是：0.96、0.88、8.3、0.05、0.98。说明无论以患者还是以病灶为基础，Na18F PET/CT诊断骨转移的效能均很好。这可能与以下因素有关：Na18F反映的成骨细胞反应具有优越的药代动力学特征，如高骨亲和力、血浆中快速清除和低蛋白结合率等；另外，Na18F优越的药代动力学特征可以使该示踪剂用于骨病变的诊断更敏感。另外，部分恶性肿瘤发生骨转移时，在CT上表现为溶骨性病变，以及一些类型的骨囊肿，也可以通过Na18F PET/CT做出诊断［42］。Na18F PET/CT能在一次扫描中同时获得病灶的解剖信息和代谢信息情况，提供多元、直观的诊断信息，能够更加灵敏、准确地的评价骨转移情况，从而改变患者的临床分期和治疗方案。

Na18F PET/CT扫描可用于评价肿瘤骨转移的治疗疗效。HILLNER等［43］报道了美国国家癌症PET中心数据，该数据证明了Na18F PET/CT对患者治疗方案的影响。共评估了2217例患者2839次影像学检查（68%前列腺癌、17%乳腺癌、6%肺癌和8%其他癌症）。Na18F PET/CT结果改变了40%患者的治疗方案，并且对有骨转移进展的患者的治疗方案改变比例特别高。Na18F PET/CT在诊断隐匿性骨转移方面也有较高的诊断效能，JADVAR等［16］对前列腺癌生化复发的患者进行了研究，强调Na18F PET/CT有助于诊断隐匿性骨转移，与常规成像相比，其前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平较低时Na18F PET/CT可能表现为阳性。在这项研究中，37名患有前列腺癌的患者在治疗后出现生化复发，且常规显像（包括99Tcm-MDP全身骨扫描）阴性，行18F-FDG和Na18F PET/CT显像，结果发现18FNaF PET/CT显像诊断隐匿性骨转移的价值较大，而18F-FDG PET/CT诊断生化复发患者隐匿性骨转移的价值非常有限。

本研究存在一定的局限性：基于病灶水平，Na18F PET/CT诊断骨转移不存在发表偏倚（P＞0.1），但基于患者水平存在一定发表偏倚（P＜0.1）。本荟萃分析是在专业的医学图书馆完成相关检索工作，经严格文献的筛选，但是存在发表偏倚不可避免。

本研究对Na18F PET/CT用于肿瘤骨转移诊断的诊断效果进行系统评价，对2000年1月1日至2018年12月31日公开发表的Na18F PET/CT诊断骨转移的文献用计算机检索中英文数据库，根据纳入与排除标准筛选出符合要求的文献35篇，纳入研究偏倚风险较低，适用性较好。采用Stata 12.00软件进行Meta分析，分析结果显示：Na18F PET/CT诊断骨转移的诊断灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、曲线下面积，以患者为计算基础时分别为0.97（0.93～0.99）、0.93（0.86～0.97）、14.5（6.8～30.8）、0.03（0.02～0.07）、0.99（0.97～0.99），以病灶为计算基础时分别为0.96（0.89～0.98）、0.88（0.71～0.96）、8.3（3.0～22.6）、0.05（0.02～0.13）、0.98（0.96～0.99），说明以患者和病灶为计算基础Na18F PET/CT诊断骨转移的效能均很好；对不同原发灶（肺癌、乳腺癌及前列腺癌）的ROC曲线比较，结果显示Na18F PET/CT对肺癌、乳腺癌和前列腺癌骨转移的诊断无明显差异；所有纳入本研究的文献未见有使用Na18F后出现不良反应的报道。