构建疫苗四道防线，构筑疫苗全过程安全体系——《疫苗管理法》立法浅析

文/林振顺

《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）自2018年11月起草并经国务院第34次常务会议讨论通过（草案）。在短短的7个月时间内，历经第十三届全国人大常委会三次审议，二次面向社会征求意见，三次审议修改，于2019年6月29日由十三届全国人大常委会第十一次会议审议通过，并将于2019年12月1日起正式实施。《疫苗管理法》制订系党的主张、人民的意志在药品安全管理领域的集中体现，系贯彻落实“四个最严”的科学立法活动。其第一条就开宗明义立法之六个目的：一是加强疫苗管理；二是保证疫苗质量和供应；三是规范预防接种；四是促进疫苗行业发展；五是保障公众健康；六是维护公共卫生安全。这六个目的层层递进，互相嵌入，互为关系。为实现这六个目的，《疫苗管理法》构建了四道防线，即严格实施四项许可制度、严格执行四个规范，构筑疫苗全过程安全体系，切实保证疫苗质量，维护群众健康，满足人民用药安全可及性。

一、严格实施四项许可制度

《疫苗管理法》从疫苗的研制、生产、流通、使用等全过程实行了最严格的管理制度，而实现最严格的管理制度其主要措施就是严格准入活动。为此，《疫苗管理法》对疫苗的注册、生产、出厂、使用均实施了许可或审批制度。

1.国家对上市疫苗实行注册制度

即境内上市疫苗必须经过国家药监部门注册并取得药品注册证书。在需要应对重大突发公共卫生事件或重大传染病而急需疫苗时，经评估获益大于风险的，国家药监局亦可以附条件批准疫苗注册申请。此为疫苗准入的许可之一。同时，国家药监部门在批准疫苗注册申请时，对疫苗的生产工艺、质量控制标准和说明书、标签等一并予以核准。《疫苗管理法》第十九条第一款后段还同时要求申请疫苗注册时，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品。注册准入严格主要有如下规定：第一，为有效防范可能产生的上市许可持有人申请疫苗注册时弄虚作假、提供虚假数据等行为，《疫苗管理法》第八十一条制订了比现行《中华人民共和国药品管理法》（2015年修正，以下简称《药品管理法》）第八十二条更严厉的处罚措施。一是没收违法所得和违法生产、销售的疫苗。二是没收专门用于生产疫苗的原辅料等。三是责令停产停业。四是处以货值金额十五倍以上五十倍以下的罚款，货值金额不足五十万的，按五十万计算。五是对情节严重的，吊销药品相关批准证明文件，直至吊销药品生产许可证等，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和关键岗位人员以及其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之五十以上十倍以下的罚款，十年内直至终身禁止从事药品生产经营活动，由公安机关处五日以上十五日以下拘留。当然，除《疫苗管理法》对此类行为制订严厉处罚措施外，如果上市许可持有人或其他疫苗注册申请单位的工作人员故意使用虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料，骗取疫苗批准证明文件生产、销售疫苗的，则其情形亦符合《最高人民法院、最高人民检察院关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》（法释〔2017〕15号，以下简称两高注册解释）第三条“药品注册申请单位的工作人员，故意使用符合本解释第一条第二款规定的虚假药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件生产、销售药品的，应当依照刑法第一百四十一条规定，以生产、销售假药罪定罪处罚。”之规定。即此时应对上市许可持有人生产、销售的疫苗定性为假药并应按《疫苗管理法》第七十九条、第八十条规定依法处理。第二，对更新疫苗说明书、标签按照规定应当经核准而未经核准的行为也相应制订了处罚措施，即亦依上述《疫苗管理法》第八十一条规定的措施进行处罚。

《疫苗管理法》从疫苗的研制、生产、流通、使用等全过程实行了最严格的管理制度，而实现最严格的管理制度其主要措施就是严格准入活动。

2.国家对疫苗生产实行严格准入制度

即从事疫苗生产活动，必须取得《药品生产许可证》。同时对生产工艺、生产场地、关键设备等发生变更的，上市许可持有人应当进行评估、验证，按照国务院药品监督管理部门有关变更管理的规定备案或者报告；变更可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的，应当经国务院药品监督管理部门批准。此为疫苗准入的许可之二。其准入严格主要体现如下：第一，对疫苗生产条件设置了比普通药品更严格的条件：一是应当具备适度规模和足够的产能储备；二是应当具有保证生物安全的制度和设施、设备；三是应当符合疾病预防、控制需要。第二，对疫苗上市许可持有人还规定了必须具备疫苗生产能力，而普通药品的上市许可持有人现行法律法规并未规定必须具备生产能力；同时对超过其生产能力部分确需委托的，应当由国务院药品监督管理部门批准，而普通药品委托生产仅需省级药品监管部门审批。第三，对疫苗上市许可持有人的相关人员规定了具体条件，如法定代表人、主要负责人应当具有良好的信用记录；生产管理人员等关键岗位人员应当具有相关专业背景和从业经历。

为有效落实最严格的疫苗生产准入制度并严格执行，《疫苗管理法》还采取了以下几项措施。一是疫苗上市许可持有人应当建立疫苗电子追溯系统，与全国疫苗电子追溯协同平台相衔接，实现生产、流通和预防接种全过程最小包装单位疫苗可追溯、可核查。这亦是国家实行疫苗全程电子追溯制度在生产环节的具体要求。二是疫苗生产全过程应当符合药品生产质量管理规范的要求（后述）。三是应当采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。四是省、自治区、直辖市人民政府药品监管部门选派检查员入驻疫苗上市许可持有人。其主要职责：第一，负责监督检查药品生产质量管理规范执行情况；第二，收集疫苗质量风险和违法违规线索；第三，及时向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告情况并提出建议。五是制订严厉的处罚措施。第一，对委托生产疫苗未经批准；生产工艺、生产场地、关键设备等发生变更按照规定应当经批准而未经批准的；则依《疫苗管理法》第八十一条进行处罚。但是，对委托生产疫苗未经批准的行为，监管人员应注意此类行为生产的疫苗应依《药品生产监督管理办法（2017修正）》（原国家食品药品监督管理总局令第37号，2017年修正）第五十二条规定及《药品管理法》第四十八条第三款第二项之规定，依法认定为假药；对生产工艺发生变更应当批准而未经批准的行为，如经评估，变更的生产工艺可能影响疫苗质量的，则此时生产的疫苗亦应依《药品管理法》第十条及第四十八条第三款第二项的规定，依法认定为假药。换言之，对上述两种情形认定为假药，虽《疫苗管理法》中未予规定，但可按《药品管理法》依法认定的做法，体现了立法者所阐述的《药品管理法》有规定的，《疫苗管理法》不再重述并按《药品管理法》规定进行处理的立法精神。第二，对法定代表人、主要负责人和生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员不符合规定条件或者未按照规定对其进行培训、考核的；未按照规定建立疫苗电子追溯系统；未按照规定报告或者备案等情形，则应按《疫苗管理法》第八十三条进行处理。一是责令改正，给予警告；二是拒不改正的，处二十万元以上五十万元以下的罚款；三是情节严重的，责令停产停业整顿，并处五十万元以上二百万元以下的罚款。

3.国家对疫苗实行批签发制度，即上市许可持有人销售疫苗前必须取得批签发证明

按《行政许可法》（2019年修正）第三十九条第一款第三项的规定，行政机关颁发的证明文件亦属于取得许可证件之一。为此，国家对疫苗实行批签发制度并由国家药监局指定机构发给批签发证明文件，系一项许可活动。此系疫苗准入的许可之三。为严格落实疫苗批签发制度，《疫苗管理法》规定了以下几项措施。一是上市许可持有人申请疫苗批签发时应当如实提供批生产及检验记录摘要等资料和同批号产品等样品。进口疫苗还应当提供原产地证明、批签发证明；在原产地免予批签发的，应当提供免予批签发证明。二是批签发机构应当对上市许可持有人提供的资料和样品进行逐批审核和抽样检验。三是免予批签发的疫苗，仅限于预防、控制传染病疫情或者应对突发事件急需的，且须经国务院药品监督管理部门批准。四是批签发机构不予批签发的疫苗不得销售且必须在省级药品监督管理部门监督下销毁或依法进行其他处理。五是建立批签发公开查询制度，即国家药监局及批签发机构应当及时公布上市疫苗批签发结果并供公众查询。以上是《疫苗管理法》对疫苗批签发管理制度的规定，但是如果上市许可持有人未经批签发即擅自销售疫苗的，则监管部门应依《生物制品批签发管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第39号，2017年修正）第四十四条“销售、使用未获得生物制品批签发证明的生物制品的，依照《药品管理法》第七十三条的规定予以处罚。”之规定，依法将未获批签发即擅自销售的疫苗认定为假药。

4.国家对疫苗使用单位实行指定、备案制度

即负责疫苗接种的单位除应当取得《医疗机构执业许可证》外，还应当具备一定的条件并经卫生健康主管部门的指定或备案。亦即，实施疫苗使用的接种单位必须实行准入制。换言之，这是疫苗在使用环节的许可，亦即可以说是疫苗准入的许可之四。同时，县级以上地方人民政府卫生健康主管部门若需开展群体性预防接种，必须经本级人民政府决定并报省级卫生以上人民政府卫生健康主管部门备案后方可开展。据此，任何单位未经县级以上卫生健康主管部门指定擅自从事免疫规划疫苗接种工作或者从事非免疫规划疫苗接种工作不符合条件或者未备案的，则县级以上人民健康主管部门可以依据《疫苗管理法》第九十一条的规定，采取“责令改正，给予警告，没收违法所得和违法持有的疫苗，责令停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分的行政处罚”的处理措施；疾病预防控制机构、接种单位擅自开展群众性预防接种的，县级以上人民政府卫生健康主管部门可以依据《疫苗管理法》第八十七条依法处理；疾病预防控制机构、接种单位以外的单位或者个人擅自进行群体性预防接种的，县级以上人民政府卫生健康主管部门可以依据《疫苗管理法》第九十一条第二款依法处理。

为有效落实风险管理、全程管控、科学监管的目标；切实保证疫苗质量，保障公众健康，维护公共卫生安全的目的。《疫苗管理法》对疫苗的注册、生产、流通、使用等过程除了实行严格的准入制度外，还对各个环节所必须执行的标准、规范进行了明确规定。

二、严格执行四个规范

为有效落实风险管理、全程管控、科学监管的目标；切实保证疫苗质量，保障公众健康，维护公共卫生安全的目的。《疫苗管理法》对疫苗的注册、生产、流通、使用等过程除了实行严格的准入制度外，还对各个环节所必须执行的标准、规范进行了明确规定。

1.疫苗研制应当执行药物临床试验质量管理规范

《疫苗管理法》第十六条规定“开展疫苗临床试验，应当经国务院药品监督管理部门依法批准。”即上市许可持有人要开展疫苗临床试验，除应经国家药监局批准外，还必须依《药品管理法》第三十条的规定严格执行“药物临床试验质量管理规范”。同时，《疫苗管理法》还明确规定，开展疫苗研制应当建立健全生物安全管理制度；开展疫苗临床试验应当在符合规定的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施以及必须保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。据此，如疫苗上市许可持有人或其他单位组织未严格执行并实施“药物临床试验质量管理规范”进行临床试验，则监管部门可以依《药品管理法》第七十八条的规定依法进行处理。并且，如疫苗上市许可持有人或其他单位组织在临床试验过程或结束后故意提供虚假的药物临床试验报告及相关材料的，则依《两高注册解释》第一条规定，应认定为“故意提供虚假证明文件”；若同时具有以下情形：①在药物临床试验过程中故意使用虚假试验用药品的；②瞒报与药物临床试验用药品相关的严重不良事件的；③故意损毁原始药物临床试验数据的；④编造受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等药物临床试验数据，影响药品安全性、有效性评价结果的等情形，则应依《两高注册解释》第一条第二款之规定，依法追究其提供虚假证明文件罪。

2.疫苗生产过程应全程符合《药品生产质量管理规范》

疫苗的质量是生产出来的，是在严格执行生产质量管理体系的企业内生产出来的。为此，《疫苗管理法》第二十四条第一款后段明确规定“生产全过程应当符合生产质量管理规范的要求”。因此，疫苗上市许可持有人除严格执行《药品生产质量管理规范》及其附录（原卫生部第79号令，2010年修订）的有关要求外，还应当严格履行《疫苗管理法》规定的如下义务：一是应具备许可所规定的条件；二是应具有相应的管理人员和技术人员；三是应当按照经核准的生产工艺和质量控制标准生产和检验；四是持续加强偏差管理，采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保全过程持续符合法定要求。五是应当建立健全疫苗全生命周期质量管理体系，制定并实施疫苗上市后风险管理计划，开展疫苗上市后研究，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证。六是应当对疫苗进行质量跟踪分析，持续提升质量控制标准，改进生产工艺，提高生产工艺稳定性。生产工艺、生产场地、关键设备等发生变更的，应当进行评估、验证，按照国务院药品监督管理部门有关变更管理的规定备案或者报告；变更可能影响疫苗安全性、有效性和质量可控性的，应当经国务院药品监督管理部门批准。

同时，《疫苗管理法》还对疫苗上市许可持有人未按照规定实施生产质量管理规范制订了比现行《药品管理法》更为严厉的处罚措施，如第八十二条规定。此处需要注意的，即对未在符合《药品生产质量管理规范》条件下生产的疫苗，如果经过评估，可能影响疫苗质量安全的，但疫苗经过检验符合要求时，该疫苗应如何认定？笔者认为，依据《中国药典》2015年版二部凡例第六条规定：“正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范 》（Good Manufacturing Practices，GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。”之规定，该疫苗可以依据《药品管理法》第四十九条第三款第六项“其他不符合药品标准规定的”认定为按劣药论处，并按《疫苗管理法》第七十九条，第八十条依法处理。如长生疫苗案对所涉疫苗的认定。

3.建立疫苗流通全过程的储存、运输管理规范

疫苗的质量稳定性，特别是疫苗的效价与其储存、运输的环境温度具有密切的关联性。因此，为保证疫苗质量，切实保证疫苗流通全过程的储存、运输符合疫苗说明书或标准所规定的温度极为关键。《疫苗管理法》第三十七条明确规定“疾病预防控制机构、接种单位、疫苗上市许可持有人、疫苗配送单位应当遵守疫苗储存、运输管理规范，保证疫苗质量。疫苗在储存、运输全过程中应当处于规定的温度环境，冷链储存、运输应当符合要求，并定时监测、记录温度”。第三十九条第三款规定：“疾病预防控制机构、接种单位接收或者购进疫苗时，应当索取本次运输、储存全过程温度监测记录，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查；对不能提供本次运输、储存全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，不得接收或者购进，并应当立即向县级以上地方人民政府药品监督管理部门、卫生健康主管部门报告。”

疾病预防控制机构、接种单位、疫苗上市许可持有人、疫苗配送单位在疫苗的储存、运输过程中除执行《疫苗管理法》上述规定外，在现阶段还应认真执行《疫苗储存和运输管理规范（2017年版）》（国卫疾控发〔2017〕60）并做好相关记录。

疾病预防控制机构、接种单位、疫苗上市许可持有人、疫苗配送单位如违反疫苗储存、运输管理规范有关冷链储存、运输要求的，药品监督管理部门应依据《疫苗管理法》第八十五条依法处理，对违法储存、运输的疫苗予以监督销毁。此处疑问系违法储存、运输的疫苗如果已经被使用或有可能被使用的，是否应该对疫苗进行定性后再进行处理还是直接予以直接监督销毁？笔者认为，此种情形，药品监管部门一是应依据《药品管理法》第六十四条第二款、《药品流通监督管理办法》（原食品药品监督管理局局令第26号，2007）第十九条规定，依法对涉案疫苗采取查封、扣押的行政强制措施。二是在条件允许的情况下，对涉案疫苗进行抽样检验，如经检验为假劣药品的，按假劣药品依法处理；如经检验为符合《中国药典》（2015版）要求的，按上述《疫苗管理法》第八十五条规定对涉案疫苗予以监督销毁。三是若条件不允许抽样检验，按有利于当事人之原则，按《疫苗管理法》第八十五条的规定对涉案疫苗予以监督销毁。

4. 强化预防接种规范化管理

疫苗的安全有效性，与何人何时在何种情况下可以接受接种，与操作者如何正确、规范的实施接种，均有密切关系。为此，国家制订预防接种规范、免疫规划程序、疫苗使用指导原则亦是十分必要与关键。因此，《疫苗管理法》第四十二条明确规定：“国务院卫生健康主管部门应当制定、公布预防接种工作规范，强化预防接种规范化管理。应当制定、公布国家免疫规划疫苗的免疫程序和非免疫规划疫苗的使用指导原则。”亦即，预防接种规范等实施应贯穿于整个预防接种过程。一是开始实施接种前，医务人员应当告知受种者或者其监护人所接种疫苗的品种、作用、禁忌、不良反应以及现场留观等注意事项，询问受种者的健康状况以及是否有接种禁忌等情况，并如实记录告知和询问情况。二是实施接种过程时，还应当按照预防接种工作规范的要求，进行“三查七对”，确认无误后方可实施接种；三是受种者接种后应在现场留观，若在留观期间出现不良反应的，医疗卫生人员应当按照预防接种工作规范的要求，及时采取救治等措施。最后，医务人员还应当对整个接种过程进行记录，形成接种记录，确保接种信息可追溯、可查询。

为切实有效强化预防接种规范，《疫苗管理法》第八十七条明确规定：疾病预防控制机构、接种单位接种疫苗未遵守预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案，应给予“警告，没收违法所得；情节严重的，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告直至撤职处分，责令负有责任的医疗卫生人员暂停一年以上十八个月以下执业活动；”等行政处罚；第九十六条第二款后段还规定，“造成受种者损害的，应当依法承担赔偿责任”。

以上，是《疫苗管理法》为切实保证疫苗质量、保障公众健康、维护公共安全所构建构筑的四道防线，即严格实施四项许可制度，严格执行四个规范。因此，作为疫苗监督管理部门及监管人员。应着力从疫苗的严格准入进行严格把关；准入后着重监管疫苗的各个环节是否严格符合标准、规范的要求并做好相关记录。疫苗上市许可持有人、代储代运单位、疾病预防控制机构、接种单位应从法规的规定、技术的标准及规范出发，切实履行主体责任并有效贯彻执行。如此，才能有效贯彻《疫苗管理法》最严格之要求，切实保障群众用药（疫苗）安全、可及，维护公共卫生安全。

疫苗的安全有效性，与何人何时在何种情况下可以接受接种，与操作者如何正确、规范的实施接种，均有密切关系。为此，国家制订预防接种规范、免疫规划程序、疫苗使用指导原则亦是十分必要与关键。

主持人说

本期主持人：胡颖廉，中央党校（国家行政学院）教授，中国药品监督管理研究会专家委员

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希冀以此为契机，构建起一个坚强的学术共同体，推进新时代中国特色药品监管科学理论研究和实践进步。