窄治疗指数药物的多样性及安全用药建议

陈志东

摘 要 窄治疗指数药物具有治疗血药浓度与中毒血药浓度相接近的特点，其品种在不同国家或地区尚存在差异，故用药风险高。本文介绍窄治疗指数药物的多样性，并对其用药安全提出几点建议。

关键词 窄治疗指数 窄治疗指数药物 安全用药

中图分类号：R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）13-0029-07

Differences and safe use recommendations of narrow therapeutic index drugs

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Narrow therapeutic index drugs （NTIDs） have the characteristics that their therapeutic blood concentration is close to the poisoning blood concentration， and their varieties are still different in different countries or regions， so the risks of their medication are high. This article introduces the differences of NTIDs and some recommendations for their safe medication.

KEy WORDS narrow therapeutic index； narrow therapeutic index drugs； safe use of NTIDs

窄治疗指数（narrow therapeutic index， NTI）药物（NTI drugs， NTIDs）通常是指用药剂量或血药浓度有小的差异，就可能导致严重治疗失败和（或）药物不良反应的药物[1]。目前，对NTIDs既有公认，又有争议，缺乏统一。尽管NTI的概念（术语、定义）和NTIDs的概念（定义、品种）还存在国家或地区多样性，但关注度却在加强。而我国对NTIDs的管理则相对滞后，既没有发布过NTIDs目录，又缺乏严格、有效的监管制度，需要引起足够的重视。本文介绍NTIDs的多样性、安全用药问题，并提出几点用药建议。

1 NTI概念的多样性

1.1 NTI术语的多样性

NTI属药理学范畴，也被用于药品监管。但即使同属药品监管部门，使用的术语也不尽相同，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（Europe Medicines Agency， EMA）使用NTI[2-3]，而在美国联邦政府法规（Code of Federal Regulations， CFR）第320.33.c项中却使用narrow therapeutic ratio[4]，日本药品食品安全局（Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB）使用narrow therapeutic range[5]，加拿大卫生部（Health Canada，HC）则使用critical dose[1，6]，其他还有narrow therapeutic window[7]、low therapeutic index[8]等。不同的术语，相同的含义。造成NTI术语多样性的原因或许是由于不同国家或地区的文化背景所致。

1.2 NTI定义的多样性

治疗指数（therapeutic index， TI）是指药物的半数致死量（LD50）与半数有效剂量（ED50）的比值[9]，是药物的安全性指数。临床所用药物的TI>1，大多在2～ 6 000之间[10]。CFR将TI≤2定义为NTI，即LD50和ED50数值相差小于2倍，或最低中毒血药浓度和最低有效血药浓度相差小于2倍[4]。但实际情况并非如此[11]，达比加群酯TI<2，却又不被列为NTIDs，而一些公认为NTIDs的TI却在CFR定义范围之外，如奎尼丁TI为2.5，卡马西平、他克莫司TI为3。进一步研究还发现，13个NTIDs中，有10个TI≤3，其余3个TI则位于3～5之间。由此，有专家建议将TI≤3定义为NTI。但这显然不适合公认为NTIDs的地高辛和苯巴比妥（TI都为4），NTI是否还存在其他定义？或NTI與NTIDs的NTI存在二个并不完全相同的定义？尚不得而知。

2 NTIDs概念的多样性

2.1 NTIDs定义的多样性

根据NTI的定义，当药物的TI符合NTI的定义，应该就是NTIDs。然而，不同国家或地区的药品监管部门对NTIDs的定义均持谨慎态度，用词谨慎有别，如lead to和may lead to，small和comparatively small等，定义时并没有明确依据NTI数值的大小，如FDA从监管角度将NTIDs定义为，当剂量或血药浓度发生小（small）的差异时，可能导致（may lead to）严重治疗失败，和（或）严重药物不良反应（威胁生命，或持续、严重伤残）的药物[2]；HC则将critical dose drugs定义为当剂量或血药浓度有相对小（comparatively small）的差异时，导致（lead to）剂量和浓度有关的严重治疗失败，和（或）严重药物不良反应（可能持续、不可逆转、缓慢恢复，或威胁生命，导致患者住院或延长住院治疗，持续、严重伤残，或死亡）的药物[6]。FDA的专家则从药物计量学角度（pharmacometric approach）考虑，建议将TI≤3的药物定义为NTIDs[11]。但地高辛、苯巴比妥都属于公认的NTIDs，TI都为4，似乎NTI并不是定义NTIDs的唯一标准。定义NTIDs可能是一件既复杂又困难的事。

2.2 NTIDs品种的多样性

NTIDs有多少？目前仍缺乏完整的目录，一些国家在相关文件中列出了一些具体的品种，如HC列出了环孢素、地高辛、氟卡尼、锂、苯妥英、西罗莫司、他克莫司、茶碱和华法林，但明确表示，不局限于这些药物[6]；日本列出了华法林、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、茶碱、格列齐特等37种NTIDs[5]；EMA和我国还没有列出NTIDs目录；美国也没有明确的NTIDs目录，为此FDA药物科学咨询委员会（Advisory Committee for Pharmaceutical Science， ACPS）的委员们全票（13： 0）建议FDA公布明确的NTIDs目录[12]。目前，列出NTIDs品种更多的是加拿大的drugbank數据库，共列出了107种NTIDs[13]，在去除31个无法获得的品种和1个兽用品种（Apramycin， 安普霉素）后，共有75个NTIDs品种，包括达比加群酯（表1）。如果按WHO ATC编码对这75个NTIDs进行分类，则涉及20个类别，以精神兴奋剂（13种）、全身用抗菌药物（11种）、抗血栓药（8种）列前三位。在国外一些专业工具书及文献中，依诺肝素[14]、胰岛素[15]、咪达唑仑、三唑仑[8]、美托洛尔[16]、普罗帕酮[16]、秋水仙碱[16]、奎宁[16]、西沙比利[16]、硫达利嗪[16]、多西他赛等大多数抗肿瘤药[17-19]也被列为NTIDs。NTIDs具有品种多样性，仍有待达成广泛共识。

3 NTIDs的用药安全

3.1 NTIDs的质量安全

据FDA网上公布的资料，NTIDs的质量还是不令人满意，由于含量、稳定性、有效期和溶出试验方面的原因，其召回率明显高于总体情况[12]。我国NTIDs的质量或许更令人担忧，以卡马西平为例，对国内5个制药企业的卡马西平片的溶出度测定结果显示，与参比制剂存在不同差异，且均不符合日本橙皮书的要求[20]；对8个制药企业与1个合资制药企业的卡马西平片对比结果显示，含量符合规定，但存在一定差异，有关物质与溶出度均存在显著差异[21]。所以，仍需要更严格的标准来确保NTIDs的质量，尤其是仿制NTIDs。

对此，FDA已展开行动，要求严格质量和生物等效性标准，来确保NTIDs的安全与疗效。但由于TI的因素，多数潜在的NTIDs仍无法得到界定，加上缺少高质量的临床研究来对NTIDs在个体内的变异情况（within-subject variability， WSV）进行评估。另外，FDA仿制药品办公室（Office of Generic Drugs， OGD）已起草了4项新标准来研究他克莫司、苯妥英（片）、左甲状腺素和卡马西平的使用[2]，并发布了“FY2015 NTIDs监管科学研究报告”。FDA药品评价与研究信息中心（FDAs Division of Drug Information in the Center for Drug Evaluation and Research， CDER）还以“对仿制NTIDs树立信心”为主题，举办网络研讨会[22]。HC则于2018年6月8日修订了生物等效性试验指导原则，对于NTIDs，要求受试药品AUC均值90%置信区间控制在参比制剂90.0%～112.0%之间，Cmax均值90%置信区间控制在参比制剂80.0%～125.0%之间[6]。尽管目前我国正在开展仿制药质量与疗效的一致性评价，但对仿制NTIDs仍缺乏严格而明确的管控标准，无疑将给仿制NTIDs的质量带来隐患。

3.2 NTIDs的使用安全

国外研究显示，NTIDs的不良事件发生率是非NTIDs的2倍[23]。NTIDs的用药风险明显高于非NTIDs [24]。如加拿大一份回顾性调查结果显示，原研与仿制多西他赛用于治疗乳腺癌患者时，导致Ⅳ级发热型中性粒细胞减少、终止化疗、使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的比例分别为56.3%、14.8%、28.8%与78.8%、26.4%、44.5%，反而使得仿制多西他赛组患者延长了住院治疗时间、增加了G-CSF的费用，仿制多西他赛的价格优势已不复存在[25]。我国，对637例住院患者地高辛血药浓度监测结果显示[26]，地高辛血药浓度<0.5 ng/ml的占16.8%，>2.0 ng/ml的占28.4%，表明低于和高于地高辛有效治疗血药浓度范围（0.5～2.0 ng/ml）达45.2%；对苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠的血药浓度监测结果[27]，同样存在偏低/偏高现象，分别占50.0%/20.0%、15.4%/3.8%、44.2%/8.4%。血药浓度过低影响治疗效果，过高易出现毒性反应。NTIDs在我国临床使用中，不安全现象仍普遍存在。

4 对NTIDs的安全用药建议

4.1 择优选用NTIDs

NTIDs也有原研与仿制之分。原研NTIDs相当于我国的“道地药材”、“祖传秘方”，是优质的代名词，但仿制NTIDs却具有明显的价格优势。所以，有时要在原研与仿制NTIDs之间作出选择确实是一件艰难的事。国外有统计资料显示，最常用的NTIDs是华法林，占48.3%[28]，因而广受关注。华法林原研药的有效期是仿制药的1.5倍，如芬兰Orion Corporation Orion Pharma生产的华法林为36个月，而国内仿制品只有24个月。由于影响华法林质量的关键因素是配方与制备工艺[29]，假如通过质量和疗效一致性评价的廉价仿制NTIDs，能完全与原研NTIDs相一致（equal copy），那么，原研NTIDs已经完全没有存在的必要，将会在与仿制NTIDs的长期竞争中彻底失去市场。但是，真实世界，还是需要有仿制NTIDs的真实数据来提升临床的用药信心。否则，对NTIDs，择优选用完全符合合理用药的六字原则，安全、有效为先，经济居后。

4.2 谨慎替换不同制药企业的NTIDs

不同制药企业的相同NTIDs因配方、制备工艺的不同，使得产品质量存在明显差异。由于质量决定疗效，为确保疗效稳定，建议使用同一制药企业的NTIDs。因为，有资料显示，患者服用不同制药企业的等剂量地高辛片，其稳态血药浓度差异可高达2倍[30]。房颤患者固定与替换（原研→仿制、仿制→原研、仿制→仿制）不同制药企业的华法林对比研究结果显示，更换制药企业的患者，出血和血栓不良事件明显增加[31]。德国一项研究显示，癫痫患者替换不同制药企业的丙戊酸钠片、卡马西平片等抗癫痫药，更易导致癫痫发作，使得用药风险上升超过30%[32]。针对606名医生的调查结果显示[11]，有88%的医生更关注替换抗癫痫仿制药后癫痫的发作，而且其中有66%的医生观察到了癫痫发作。这或许是美国康涅狄格、夏威夷、爱达荷、伊利诺伊、马萨诸塞、北卡罗来纳、田纳西及得克萨斯等州规定不经处方医生同意，药师不能给患者替换仿制NTIDs的原因[12， 33]。

4.3 加强NTIDs的治疗监测

由于NTIDs的有效治疗血药浓度与中毒浓度接近，需要进行用药剂量滴定和监测来确保用药安全。监测显示，地高辛、苯妥英钠、卡马西平及丙戊酸钠血药浓度不达标现象普遍存在[26-27]，进而影响病情的控制。同样，华法林在临床应用中，国际标准化比值（international normalized ratio， INR）达标率均低于45.0%[34-36]。所以，开展NTIDs治疗监测有助于及时调整用药剂量，最终能让多方获益。但令人担忧的是开展NTIDs血药浓度常规监测的仍只是少数医院。

4.4 检测NTIDs相关基因

2018年12月FDA更新了监测药物基因的药品目录，其中有20个品种属于表1中的NTIDs[37]，包括华法林、普鲁卡因胺、奎尼丁、白消胺、依维莫司、麦考酚酸、卡马西平、磷苯妥英、苯妥英、丙戊酸、阿米替林、匹莫齐特、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、曲米帕明、普罗替林。由于华法林的起始剂量受年龄、种族、体重、性别、并用药品及并患疾病的影响，其用药个体差异可高达20倍[38]，在使用华法林前，可以通过检测患者的CYP2C9和VKORC1基因，有助于确定初始用药剂量，并在用药后检测INR，来调整维持剂量；对于遗传性抵抗患者，可以考虑增加华法林用药剂量或换用选择其他抗凝药物，如利伐沙班、达比加群酯、阿加曲班等。

4.5 不建议掰分NTIDs

尽管掰分NTIDs是有害的[39]，但掰分NTIDs在临床极其常见。在中国台湾[40]，地高辛片掰分率最高（81.0%），华法林片居次（72.0%），在老年人中华法林片最高（84.5%），地高辛片居次（82.4%）。浙江某儿童医院常用掰分药片就有8种，在对这8种掰分药片（含2种NTIDs）的剂量准确性进行考察后發现，掰分易导致剂量损耗、准确性降低，还存在微生物污染风险，影响药物的稳定性等问题，给用药安全带来隐患[41]。NTIDs的规格过少是导致掰分的主要原因，如华法林（钠）片在国家药品监督管理局网站共有6个国内制药（制剂）生产企业，规格为1、2.5、5 mg三种；地高辛片有11个制药企业生产，但只有杭州赛诺菲公司有0.1、0.25 mg二种规格，其余均为0.25 mg，另有二个制药企业生产地高辛口服溶液。建议国家药品监督管理局和制药企业应按照临床用药需要来调整NTIDs的规格，确保临床用药安全。

4.6 避免NTIDs的相互作用

NTIDs的相互作用是危险的，易导致临床后果。因为NTIDs的相互作用极易引起NTIDs的血药浓度失去平稳，出现高低波动，进而增大临床用药风险。在FDA更新的监测药物基因药品目录的20个NTIDs中，有13个和CYP药物代谢酶有关。如华法林代谢涉及 CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2C18、CYP1A2和CYP3A4，其中起主导的是 CYP2C9、CYP1A2和CYP3A4。假如与其他诱导/抑制CYP药物代谢酶的药物一起使用，因相互作用就容易导致血药浓度的降低/升高，这在芬兰产的华法林说明书中有大量相互作用的警示。另外，华法林血浆蛋白结合率接近100%，与血浆蛋白结合率高的其他药物一起使用，极易因竞争血浆蛋白导致华法林游离浓度快速升高而引起出血。避免NTIDs的相互作用具有重要的临床意义，建议患者用药前查看包装说明书或咨询合格的专业技术人员。

5 结语

NTIDs属于高风险药物，其定义和品种仍有待统一。我国应趁仿制药质量和疗效一致性评价之机，尽早制定NTIDs管理规范，并公布我国NTIDs目录。建议在NTIDs外包装上加印醒目标识，同时在内包装说明书上加印相关警示，提醒患者注意NTIDs的使用安全。同时，医疗机构也应建立起确保NTIDs用药安全的管理措施。对于患者心血管疾病、癫痫、血栓、严重感染等患者，建议择优选用NTIDs。

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